苏奇（注射用唑来膦酸）

1.对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用；

2.严重肾功能不全者不推荐使用；

3.孕妇及哺乳期妇女禁用。

1.分布

64 名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量(28 天 4 次)2、4、8 或 16 mg，滴注时间 5 或 15 分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24 小时后血药浓度不到 Cmax 的 1%。最初两相的半衰期 t_1/2α为 0.24 小时，t_1/2β为 1.87 小时，唑来膦酸最终清除相的时间较长，在滴注后的 2～28 天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终清除半衰期 t_1/2γ为 146 小时，在给药剂量 2～16 mg 范围内，血浆中药物浓度-时间曲线下面积(AUC_{0-24 h})与给药剂量呈正比。在 3 相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中 2、3 相相对于第 1 相的平均 AUC_{0-24 h}值比率分别为 1.13±0.30 和 1.16±0.36。体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低；与人血浆蛋白结合率大约为 22%，结合率与浓度无关。

2.代谢

体外试验表明唑来膦酸对人 P450 酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。

3.排泄

64 名患者在给予唑来膦酸 24 小时内尿液中平均回收率为 39±16%，给药后第 2 日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药 0～24 小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关，0～24 小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后 0～24 小时内唑来膦酸的肾脏清除率为 3.7±2.0L/h，唑来膦酸的清除率与剂量无关而取决于肌酸酐清除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予 4 mg 唑来膦酸的滴注时间从 5 分钟(n = 5)延长至 15 分钟(n = 7)，结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低了 34%([平均值±SD]403±118 ng/mL vs 264±86 ng/mL)，AUC 总值升高了 10%(378±116 ng x h/mL vs 420±218 ng x h/mL)，AUC 值的差异并无统计学意义。

遗传毒性

本品 Ames 细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠从交配前 15 天至怀孕期结束皮下注射本品 0.01、0.03 或 0.1 mg/kg/日(AUC 为人静脉注射 4 mg 时的 0.07、0.2 和 1.2 倍)，高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。

雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品 0.1、0.2 或 0.4 mg/kg/日(AUC 为人静脉注射 4 mg 时的 1.2、2.4 或 4.8 倍)，中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。

妊娠家兔皮下给予本品 0.01、0.03、0.1 mg/kg/日(AUC 小于或等于人静脉注射 4 mg 时的 0.5 倍)，未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物(按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4 mg 的 0.05 倍)均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。

致癌性

采用小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品 0.1、0.5、2.0 mg/kg/日(按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量 4 mg 的 0.002 倍)，所有给药组动物 Harderian(副泪腺)腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品 0.1、0.5、2.0 mg/kg/日(按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量 4 mg 的 0.2 倍)，未见肿瘤发生率的增加。