奥利司他胶囊（珠海联邦中山）

1.对奥利司他或制剂中任何一种成份过敏的患者禁用。

2.患慢性吸收不良综合征或胆汁郁积症的患者禁用。

3.器质性肥胖患者(如甲状腺机能减退)禁用。

吸收

在体重正常和肥胖志愿者中的研究表明，机体对奥利司他的吸收量极微，口服 360 mg 带放射性标记的奥利司他后 8 小时血浆浓度达峰值，奥利司他血浆浓度接近检测限(＜5 ng/ml)。通常治疗剂量下机体对奥利司他的全身吸收极有限，无蓄积，血浆中仅偶尔测出浓度很低的奥利司他(＜10 ng/ml 或 0.02μM)。

雄性大鼠按 150 mg/kg/天与 1000 mg/kg/天剂量口服，平均绝对生物利用度分别为 0.12% 与 0.59%；雄性狗按 100 mg/kg/天与 1000 mg/kg/天剂量口服，平均绝对生物利用度分别为 0.7% 与 1.9%。

分布

由于奥利司他几乎不被吸收，所以难以测定其分布容积，无法进行药代动力学检测。在体外 99% 以上的奥利司他与血浆蛋白结合(脂蛋白、白蛋白是主要的结合蛋白)。奥利司他很少与红细胞结合。

代谢

动物试验提示，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁。在肥胖患者中进行的研究显示，在极少部分被全身吸收的药物成份中有两种主要的代谢产物，M1(4-环内酯环水解产物)和 M3(M1 附着一个 N-甲酰基亮氨酸裂解产物)占全部血浆浓度的 42%。M1 和 M3 具有一个开放的β-内酯环，对脂肪酶的抑制活性极弱(与奥利司他相比，分别低 1000 倍和 2500 倍)。在治疗剂量下，M1、M3 的抑酶活性及血浆浓度很低(服药 2～4 小时后平均为 M1，26 ng/ml 和 M3，108 ng/ml)，因此这两种代谢产物不具有药理意义。

排泄

对正常体重和肥胖者的研究表明，未吸收的药物主要通过粪便排出体外。所服用剂量的大约 97% 从粪便排泄，其中 83% 是原形奥利司他，奥利司他所有相关物的累计肾排泄量低于 2%。药物彻底排出(粪便和尿液)需要 3～5 天。对于正常体重者和肥胖受试者，奥利司他的代谢是很相似的。奥利司他、M1 和 M3 均可以经胆汁排泄。基于有限的数据，体内吸收的奥利司他的半衰期约为 1～2 小时。

遗传毒性：Ames 试验、哺乳动物细胞突变试验(V79/HPRT)、人外周淋巴细胞诱裂试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成(UDS)试验和小鼠体内微核试验没有发现奥利司他具有致突变或遗传毒性。

生殖毒性：在大鼠给药剂量为 400 mg/kg/天(按体表面积计算，为人日常剂量的 12 倍)的生育力和生殖研究中没有发现奥利司他引起不良影响。大鼠和家兔给药剂量达到 800 mg/kg/天(按体表面积计算，分别为人日常剂量的 23 和 47 倍)时，没有发现奥利司他具有胚胎毒性或致畸作用。在一项致畸试验中曾发现当奥利司他剂量达到人日常剂量的 6 和 23 倍(按体表面积计算)时，大鼠脑室扩张的发生率升高。但在其他两项等剂量的大鼠试验中没有类似的发现。

致癌性：在大鼠和小鼠的致癌性研究中，当奥利司他的剂量分别达到 1000 mg/kg/天和 1500 mg/kg/天时，没有发现致癌性。以上剂量分别是人日常剂量的 38 倍和 46 倍(按照总的药物相关物浓度－时间曲线下面积计算)。