爱必妥（西妥昔单抗注射液）

100 mg/20 mL/瓶。

表皮生长因子受体（EGFR，HERc-erbB-1）是一种跨膜糖蛋白，属于 1 型酪氨酸激酶受体（包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4）的亚型。EGFR 组成性表达于皮肤和毛囊等多种正常上皮组织中。EGFR 也在头颈癌和结直肠癌等多种人类癌症中表达。

西妥昔单抗在正常细胞和肿瘤细胞中与 EGFR 特异性结合，竞争性抑制 EGF 和其他配体（如 TNF-α）与 EGFR 结合。体内外研究显示，西妥昔单抗和 EGFR 结合后，可以阻断磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。EGFR 通过信号转导使得野生型 RAS 蛋白激活，但对于 RAS 基因突变的细胞导致 RAS 蛋白不断的激活，不受 EGFR 的调控。

在体外，西妥昔单抗可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）对某些人类肿瘤产生抗肿瘤作用。体内外研究显示，西妥昔单抗可以抑制 EGFR 表达的肿瘤细胞的生长和存活，而对缺乏 EGFR 表达的异种移植人类肿瘤不具有抗肿瘤作用。相比单独放疗或化疗，西妥昔单抗联合放射治疗或伊立替康在小鼠人类肿瘤异种移植瘤模型中可以增强抗肿瘤作用。

临床试验中，对本品单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量按体表面积为 5-500 mg/m²/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。

当本品的初始剂量按体表面积为 400 mg/m²时，平均分布容积大致与血管容积（2.9/m²：1.5-6.2L/m²）相同，平均 C_max（±标准偏差）为 185±55 μg/mL，平均清除率为 0.022L/m²体表面积。本品在目标剂量时具有较长的清除半衰期，为 70-100 小时。

本品的血清浓度在单药治疗 3 周后达到稳态水平。第 3 周时平均峰浓度为 155.8 μg/mL，第 8 周时为 151.6 μg/mL，相应的平均谷浓度分别为 41.3 和 55.4 μg/mL。本品与伊立替康联合用药时，第 12 周时平均谷浓度为 50.0 μg/mL，第 36 周时平均谷浓度为 49.4 μg/mL。

抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。

特殊人群的药代动力学： 

对目前所有临床试验进行综合分析发现，本品的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐 ≤ 正常值上限的 1.5 倍，氨基转移酶 ≤ 正常值上限的 5 倍，胆红素 ≤ 正常值上限的 1.5 倍）进行过本品的相关研究。

儿童的药代动力学： 

在一项未成年患者（1-18 岁）参与的本品联合伊立替康治疗难治性实体瘤的期研究中，其药代动力学的结果与成年人相当。

西妥昔单抗联合 FOLFOX 一线治疗转移性结直肠癌的临床研究

EMR62 202-057（TAILOR）：

这是一项比较西妥普单抗联合 FOLFOX-4 与单用 FOLFOX-4 化疗一线治疗中国 RAS 野生型转移性结直肠癌患者的开放性、随机、对照、多中心 III 期临床研究。

受试者按 1：1 随机接受西妥单抗联合 FOLFOX-4 或单用 FOLFOX-4。西妥昔单抗的初始剂量为 400 mg/m²，继以每周 250 mg/m²。化疗药品的使用必须在本品滴注结束 1 小时之后开始。 FOLFOX-4 方案包括奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）（de Gramont 方案），具体方案：奥沙利铂首先给药（85 mg/m²，输注时间为 120 分钟）或与 FA 同时输注（200 mg/m²，输注时间为 120 分钟，第 1、2 天，每 2 周一次），之后静推 5-FU（400 mg/m²天，静推时间为 2-4 分钟，序贯 600 mg/m²/天，持续静脉滴注 22 小时，第 1、2 天，每 2 周一次）每治疗周期持续 14 天。持续治疗直至撤销知情同意、疾病进展或出现不可接受的毒性为止。 

主要终点为独立的审查委员会（IRC）评估的 PFS（无进展生存期）。次要终点分析包括 OS 时间（总生存期）和 ORR（总体缓解率）至疾病进展的时间（TTF）、肝转移手术治疗率以及安全性分析。

改良的意向治疗（mITT）人群（所有随机及治疗的 RAS 野生型肿瘤患者）中包括 393 例患者，入组患者的中位年龄为 56 岁（21-83 岁），67.7% 的患者为男性，65 岁以下的 77.1，所有患者的 ECOG PS 均为 0（32.8%）或 1（67.2%）。50.4% 的患者的原发肿瘤部位仅为结肠，49.1% 患者仅为直肠。所有患者在基线时均处于 M1（转移）期，27.5% 患者仅有肝转移。25.7% 患者接受了辅助化疗。41.2% 患者不存在 EGFR 阳性肿瘤细胞。研究组之间的人口统计学和基线特征相似。

主要确证性疗效分析证明，西妥昔单抗 + FOLFOX-4 组（193 例患者）的 PFS 显著长于 FOLFOX-4 单药组（200 例患者），且差异具有统计学意义（分别为 9.2 个月和 7.4 个月；HR 0.69；95% 置信区间：0.536，0.891）。西妥昔单抗 + FOLFOXFO-4 组的总生存期长于 FOLFOXFO-4 单药组（20.8 个月比 16.5 个月；HR 0.76；95% 置信区间：0.614，0.949）。本研究中，入组患者不要求具有肿瘤 EGFR 表达，按照 EGFR 状态开展的亚组有效性分析中，无论 EGFR 的表达状况如何，在所有有效性终点均证实有临床获益，且在检出和未检出 EGFR 的患者群中一致。

此项研究的有效性数据总结于下表 3： 

西妥昔单抗联合 FOLFIRI 一线治疗转移性结直肠癌的临床研究 

EMR 62 202-013 （CRYSTAL）：

一项随机、开放性、多中心研究，这项研究纳入了 1198 名随机入组并接受治疗的 EGFR 表达的 mCRC 患者（ITT 人群）。患者随机（1：1）接受了西妥昔单抗联合 FOLFIRI 或 FOLFIRI 单药作为一线治疗。分层因素为东方肿瘤协作组的体能状态评分（0 和 1 比 2）和地区（西欧：东欧：其他）。

FOLFIR 方案包括 14 天周期的伊立替康（180 mg/m²，在第 1 天静脉注射）、亚叶酸（400 mg/m²[外消旋体]或 200 mg/m²[L 型]，在第 1 天静脉注射）和氟尿嘧啶（400 mg/m²，在第 1 天静脉注射，然后按 2400 mg/m²输注，持续输注 46 小时）。在化疗前，按 400 mg/m²的初始剂量静脉注射西妥昔单抗，随后按 250 mg/m²剂量每周给药 1 小时。持续研究治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效终点为由独立审查委员会（IRC）评价的 PFS。其他终点指标为 OS 和 ORR。

在 1198 名随机入组并接受治疗的患者中，中位年龄为 61.0 岁，60.5% 的患者为男性，85.7% 的患者为白人，96.5% 的患者有 0-1 的基线 ECOG 体能状态，60.1% 的患者有位于结肠的原发性肿瘤，84.8% 的患者有 1-2 个转移部位，20.3% 的患者接受过既往辅助和或新辅助化疗研究组之间的人口统计学和基线特征相似。

69.0% 的患者可以评估 RAS 状态：44.4% 的患者为 RAS 野生型，55.6% 的患者为 RAS 突变型，其中检测评估密码子 12 和 13（外显子 2）中的以下体细胞突变：G12A、G12 D、G12R、G12C、G12 S、G12V、G13 D。RAS 野生型亚组中的基线和人口统计学特征与在总人群中观察到的特征相似。

在回顾性 RAS 野生型人群中，与 FOLFIRI 相比，在西妥昔单抗 + FOLFIRI 组观察到较长的 PFS（p 值<0.001）（中位 PFS11.4vs.8.4 个月，HR 0.56，95%CI[0.406，0.761]）。基于 367 名患者的 284 项事件，在 RAS 野生型人群中，OS 也存在差异，p 值 = 0.002（中位 OS：28.4vs20.2 个月，HR = 0.69，95%CI[0.543，0.879]）。

在所有随机入组患者中计划的 PFS 和 ORR 分析结果以及按 RAS 突变状态定义的患者亚群的事后 PFS 和 ORR 分析结果可见以下表 4 和图 2。所有随机入组的患者人群在 PFS 方面的治疗效用仅来自于 RAS 野生型人群。没有证据表明在 RAS 突变型肿瘤患者亚组中的有效性。

西妥昔单抗联合伊立替康用于经含伊立替康治疗失败后的 mCRC 的临床研究 

EMR62 202-007（BOND）：

BOND 研究是一项在 329 名 EGFR 表达的复发性 mCRC 患者中进行的多中心临床试验。未能获得肿瘤样本供 K-RAS 突变状态检验。将患者按 2：1 随机化以接受西妥昔单抗联合伊立替康（218 名患者）或西妥昔单抗单药治疗（111 名患者）。按初始剂量 400 mg/m²静脉给予西妥昔单抗，随后每周一次 250 mg/m²直至疾病进展或毒性无法接受。在西妥昔单抗联合伊立替康组中，使用与该患者既往治疗失败时相同的伊立替康剂量。可接受的伊立替康方案为每 3 周 350 mg/m²，每 2 周 180 mg/m²，或每周一次 125 mg/m²持续 4 次每 6 周为一个周期。在所有随机化患者和两组预定亚组（伊立替康难治性患者和伊立替康与奥沙利铂治疗失败的患者）中，根据持久客观缓解，评价西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗单药治疗的疗效。

在 329 名患者中，中位年龄为 59 岁，62.6% 为男性，98.2% 为白种人，87.8% 的受试者其基线 Karnofsky 体能状态评分 ≥ 80。约三分之二的患者既往接受过奥沙利铂治疗并进展。

在接受西妥昔单抗联合伊立替康的患者中，ORR 为 22.9%（95%CI 17.5%，29.1%），中位 DoR 为 5.7 个月，中位至进展时间为 4.1 个月。在接受西妥昔单抗单药治疗的患者中 ORR 为 10.8%（95%CI 5.7%，18.1%），中位 DoR 为 4.2 个月，中位至进展时间为 1.5 个月。在联合用药组和单药治疗组的预定亚组中，观察到相似缓解率。

EMR62202-002 （EXTREMB）：

EXTREME 是一项开放标签、随机对照、多中心 III 期研究，纳入 442 例局部复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（ SCCHN）患者。患者随机（1：1）接受西昔单抗联合顺铂/卡铂 + 5-氟尿嘧啶（222 例）或顺铂/卡铂 + 5-氟尿嘧啶（220 例）作为一线治疗。分层因素为既往 CTX（是/否）和卡氏体力状态（KPS）（<80/ ≥ 80）。在无疾病进展或不可接受毒性的情况下，每 3 周（1 个周期）给予顺铂（第 1 天静脉注射 100 mg/m²）或卡铂（第 1 天静脉注射 AUC 5 mg/mL*min）和氟尿嘧啶（第 1-4 天静脉注射 1000 mg/m²/d），最多 6 个周期。西妥昔单抗以初始剂量 400 mg/m²经静脉给药，随后以每周剂量 250 mg/m²给药。主要疗效终点为 OS。次要疗效终点为 PFS 和客观缓解率（ORR）。

在 442 例随机分组的患者中，中位年龄为 57 岁，90% 为男性，98% 为白色人种。两组患者的基线疾病特征相似，约 53% 的受试者为复发未转移患者，其余为复发合并转移。大多数受试者的 AJCC 分期在首次诊断中分为 IV 期（57.2%，59.5%）或期（19.8%；21.4%）平均 KPS 评分为 85.2±9.3 和 85.1±9.0。最常受累的部位为：口咽（36.0%，31.4%），喉（26.6%，23.6%），口腔（20.7%，19.1%），及下咽部（12.6%，15.5%）。

西妥昔单抗 + CTX 组的中位 OS 为 10.1 个月，单独 TX 组为 7.4 个月，两组之间的 OS 差异具有统计学意义（p = 0.036；分层对数秩检验），且有利于西妥昔单抗。西妥昔单抗 + CTX 相对于 CTX 的 HR 为 0.797（95%CI：[0.644，0.986]），表明随机分配到西妥昔单抗 + CTX 组的受试者的死亡风险显著降低了 20.3%。西妥昔单抗 + CTX 组的中位 PFS 为 5.6 个月，单独 CTX 组为 3.3 个月，HR 为 0.54（95%CI：0.43，0.67），表明西妥昔单抗 + CTX 组患者的疾病进展风险降低 46.2%（p<0.0001，分层对数秩检验）。其他次要疗效终点包括最佳总体疗效、疾病控制率和 TTF 结果均有利于西妥昔联合治疗组，支持主要终点分析结果。

此项研究的疗效数据总结于下表 5 

EMR 62 202-060 （CHANGB2）：

本研究为一项评估西妥昔单抗联合顺铂加 5-氟尿嘧啶对比顺铂加 5-氟尿嘧啶一线治疗中国头颈部复发性和或转移性鳞状细胞癌受试者的疗效和安全性的多中心，随机、开放性、期试验。该研究的主要终点是由独立评估委员会（IRC）评估的 PFS 时间。次要终点包括研究者评估的 PFS、OS、BOR、DCR 和 DOR。

在西妥昔单抗组，患者最初接受最多 6 个周期的铂类化疗联合西妥昔单抗，然后继续给予西妥昔单抗作为维持治疗，直至疾病进展。对于单独化疗组，患者将接受最多 6 个周期的治疗。在两个研究组中，每个 21 天治疗周期的第 1 天静脉输注顺铂（75 mg/m²）。每个 21 天治疗周期的第 1 天至第 5 天，每天连续 24 小时静脉输注 5-氟尿嘧啶，剂量为 750 mg/m²天。

本研究随机分配了 243 名受试者，男性（87.7%）多于女性（12.3%），研究人群的中位年龄（范围）为 57.0 岁（28-82 岁）。根据入组标准，所有受试者的 ECOG PS 均为 0（28.4%）或 1（71.6%）。

通过 IRC 评估的主要有效性分析显示，与 CTX 单独用药组相比，西妥昔单抗 + CTX 组的无疾病进展生存期更长，为 5.5 个月（95%Cl：5.4，5.6）对比 4.2 个月（95%CI：3.0，5.3），风险比为 0.566（95%CI：0.400，0.803），疾病进展或死亡风险降低了 43%。与 CTX 单独用药组相比，西妥昔单抗 + CTX 组的总生存期更长，为 11.1 个月（95%CI：9.7，12.7）对比 8.9 个月（95%CI：6.8，10.9），风险比为 0.685（95%IC：0.503，0.933），死亡风险降低了 31.5%.与 CTX 单独用药组相比，西妥昔单抗 + CTX 组中根据 IRC 影像学评估的 ORR（50.0% 对比 26.6%）和 DCR（75.6% 对比 59.5%）均较高，客观缓解持续时间更长（18.1 个月对比 13.9 个月）。中国研究（ CHANGE2）的有效性结果与全球研究（ EXTREME）结果一致。

遗传毒性 

在 Ames 试验和大鼠微核试验中，未发现西妥昔单抗具有致突变和染色体畸变的作用。

生殖毒性 

在恒河猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠恒河猴在器官形成期（GD20-48）每周一次静脉给予本品，剂量水平为推荐剂量的 0.4 倍（基于体表面积），GD49 在羊水和胎仔血浆中可检测到西妥昔单抗在约为推荐剂量的 1.1-4 倍（基于体表面积）时可见胚胎死亡和流产的发生率增加，但在子代中未发现西妥昔单抗致畸作用。

在恒河猴 39 周重复给药试验中，西妥昔单抗给药在剂量为推荐剂量的 0.4-4 倍（基于体表面积）时，对雌性恒河猴月经周期具有影响，从给药开始到 6 周恢复期结束，雌性给药组月经不调和绝经的发生率高于对照组；在该试验中，西妥昔单抗对雄性生育力指标，如血清睾酮水平、精子数量存活率和运动能力均未见明显影响。西妥昔单抗对于人生育力的影响不明。

致癌性 

尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性的动物试验研究。 

其他毒性 

在恒河猴 39 周重复给药毒性试验中，剂量约为人用药周暴露量的 0.4-4 倍（基于体表面积）时，可见注射部位炎症和表皮脱落等皮肤毒性。在最高剂量下，鼻腔、食道和舌上皮粘膜也同样受影响。大约从给药 13 周后开始，观察到最高剂量组有 50%（5/10）的动物死于皮肤损伤导致的脓毒症。到目前为止，尚无抗 EGFR 抗体对伤口愈合的非临床数据。但是，非临床伤口愈合模型显示 EGFR 选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。