信必可都保（布地奈德福莫特罗粉吸入剂（I））

80 μg/4.5 μg/吸，60 吸/支

本品含有福莫特罗和布地奈德两种成份，通过不同的作用机制在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成份的作用机制分别如下：

布地奈德

布地奈德是糖皮质激素，可减轻哮喘症状，阻缓病情加重。吸入布地奈德的严重不良反应比全身性应用少。布地奈德抗炎作用的详细机制尚不清楚。

福莫特罗

福莫特罗是一个选择性β₂-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1-3 分钟内起效，单剂量至少可维持 12 小时。

本品及相应的单剂产品与布地奈德和福莫特罗分别全身给药是生物等效的。尽管如此，和单药相比，皮质醇抑制在使用本品的患者中有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影响。

没有证据表明布地奈德和福莫特罗有药代动力学的相互作用。

吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入复方制剂的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度—时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰浓度相似。

吸入布地奈德很快被吸收并在 30 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的 32%-44%。全身生物利用度大约为输出剂量的 49%。同样剂量下，6-16 岁的儿童肺部沉积率的范围和成人一致，产生的血浆浓度未确定。

吸入福莫特罗很快被吸收并在 10 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的 28%-49%。全身生物利用度大约为输出剂量的 61%。

福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为 50% 和 90%，分布容积分别为 4L/kg 和 3L/kg。福莫特罗通过结合反应失活（可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们主要见于无活性的结合物）。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约 90% 生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物 6-β-羟-布地奈德和 16-α-羟-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的 1%。在福莫特罗和布地奈德间，没有代谢相互作用或任何置换反应。

福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾脏消除。吸入福莫特罗后，8%～13% 的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高（大约 1.4L/min），其终末消除半衰期平均为 17 小时。

布地奈德主要通过 CYP3A4 酶催化代谢后消除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式经尿排出。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高（大约 1.2L/min），静脉给药后的血浆消除半衰期约 4 小时。

儿童的福莫特罗药代动力学资料尚无。在肾功能衰竭患者，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高。

布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。

成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情加重。在两项为期 12 周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β₂-肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。

两项包括 265 名 6-11 岁儿童的为期 12 周的研究中，使用本品（80 μg/4.5 μg/吸，每次 2 吸，每天 2 次）作维持治疗，并按需使用短效β₂-肾上腺素受体激动剂治疗，患儿的肺功能得到改善，与相应剂量的布地奈德都保比较，耐受性良好。

共 12076 例哮喘患者参加的为期 6 或 12 个月的 5 个双盲疗效与安全性研究中（其中 4447 名患者被随机分配到本品的维持、缓解治疗组），入选患者为使用糖皮质激素仍有哮喘症状的患者。

在所有的 5 个试验中，本品的维持、缓解疗法和所用对照组相比，在减少哮喘严重发作中都具有统计学意义和临床意义。其中包括比较与本品较高维持剂量加上特布他林作为缓解药的试验（735 试验），和比较相同维持剂量的本品加上福莫特罗或特布他林作为缓解药的试验（734 试验）（表 1）。在 735 试验中，肺功能，症状缓解及缓解药使用在各治疗组相似。在 734 试验中，与两个对照相比，症状和缓解药使用都减少了，并且肺功能得到了改善。综合 5 个试验结果，接受本品维持、缓解疗法治疗的患者，在 57% 的治疗日没有使用缓解药。随着时间延长，没有出现耐受现象。

6 项双盲研究显示青少年与成人中的有效性和安全性相似，其中包括上述 5 项研究以及一项使用较高维持剂量（160/4.5 μg，每日 2 次，一次 2 吸）的额外研究。上述评估均基于共 14385 例哮喘患者的研究结果，其中有 1847 例青少年患者。在本品的维持、缓解疗法中至少一天给药超过 8 吸的青少年患者数量有限，且此类用法并不常见。

在另两个试验中，对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患者，本品能快速有效的缓解支气管收缩，效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似。

重复给药毒性：

在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗微球化干粉与乳糖混合物（组成与本品相同）为期 3 个月的吸入毒性研究，所观察到的效应为预料到的糖皮质激素β₂受体激动剂作用：大鼠每天经鼻吸入布地奈德和福莫特罗的混合物，剂量分别为 51 和 2.7 μg/kg，可以观察到体重增加幅度下降，白细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩，上述作用均为糖皮质激素的作用。在混合药物研究中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬每天给予布地奈德和福莫特罗混合物，吸入剂量分别为 50 和 2.7 μg/kg，观察到糖皮质激素和β2 受体激动剂作用：糖皮质激素作用包括 ACTH 调节的皮质醇释放抑制以及胸腺萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。

在 6 种不同的试验系统，包括：Ames 沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的 DNA 修复分析，布地奈德无致突变作用。

生殖毒性：

大鼠皮下给予布地奈德剂量 80 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量达 20 μg/kg 及以上（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，并伴随着母体大鼠体重生长下降。给予剂量为 5 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，未见上述作用。

在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究，以评价布地奈德的潜在致癌性。

SD 大鼠一项为期 2 年的研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量达 25 和 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，未见致瘤性。在应用 Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的两项为期为 2 年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时未引起神经胶质瘤。但对于雄性 SD 大鼠，经口给予剂量为 50 μg/kg 的布地奈德时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）亦表现出相似的结果。

在一项为期 91 周的小鼠研究中，经口给予剂量达 200 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），未表现出与布地奈德治疗相关的致癌性。

在 Ames 沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变性或致裂变性。

生殖毒性：

雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 7000 倍），出现生育力和/或生殖行为下降。在雄性大鼠经口给药剂量为 15 mg/kg 的另一项单独研究中，出现睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为 3 mg/kg（约按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 1400 倍）时，未见上述作用。雌性大鼠给予剂量达 15 mg/kg 时，未发现对生育力有影响。

致癌性：

在小鼠体内进行了经口给药的长期研究，在大鼠体内进行了吸入给药的长期研究，以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。

在一项 CD-1 小鼠为期 24 个月的致癌性研究中，经口给予福莫特罗剂量为 0.1 mg/kg 及以上（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 20 倍）时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。

在 SD 大鼠的一项为期 24 周的致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 60 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按μg/m²计算，约为人每天吸入最大推荐剂量 10 倍）时，未见肿瘤出现。 

其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。