博路定（恩替卡韦片）

（1）0.5 mg （2）1 mg

微生物学

作用机制

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV 多聚酶的启动；（2）前基因组 mRNA 逆转录负链的形成；（3）HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA 多聚酶和线粒体 γDNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为 18 至大于 160μM。

在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类 HepG2 细胞中，恩替卡韦抑制 50% 病毒 DNA 合成所需浓度（EC₅₀）为 0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的 EC₅₀中位值是 0.026μM（范围 0.01 至 0.059μM）。

在 HBV 体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗 HBV 活性均无拮抗作用。在体外 HIV 抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗 HIV 作用仍然没有影响。

全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的 1 型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的 EC₅₀值范围是 0.026 到 ＞ 10μM；当病毒水平降低时观察到更低的 EC₅₀值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV 逆转录酶的 M184I 位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含 M184V 位点置换的 HIV 变异株对恩替卡韦失去敏感性。

耐药性

位于逆转录酶区有 rtM204I/V 和 rtL180M 位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较 HBV 野毒株下降了 8 倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸 rtT184，rtS202 和/或 rtM250 位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，F，G，I，L，M 或 S；rtS202C，G 或 I；和/或 rtM250I，L 或 V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进—步降低了 16 至 741 倍。单独出现 rtT184，rtS202 和 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过 1000 例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变 HBV 逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的 HBV 毒株复制能力减弱。含有 rtL180M 加 rtM204V 的拉米夫定耐药株与氨基酸置换 rtA181C 相结合，使恩替卡韦表型易感性降低 16 至 122 倍。

交叉耐药

在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM2041/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒 JHBV DNA 合成的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V 或 rtV173L 位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有 rtN236T 或 rtA181V 阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降氐 0.3 和 1.1 倍。

健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5 到 1.5 小时达到峰浓度（C_max）。每天给药一次，6-10 天后可达稳态，累积量约为两倍。

进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服 0.5 mg 本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的 0.75 小时变为 1.0-1.5 小时），C_max降低 44%-46%，药时曲线下面积（AUC）降低 18%-20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。

体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为 13%。

在给人和大鼠服用¹⁴C 标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量 II 期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需 128-149 小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的 2 倍，这表明其有效累积半衰期约为 24 小时。

本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的 62%-73%。肾清除率为 360-471 mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和肾小管净分泌清除。

本品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族

恩替卡韦药代动力学指标没有显著的种族差异。一项单组、开放性试验在感染慢性 HBV 的 HBeAg 阳性或阴性、核苷初治、黑人/非裔美国人（ n = 40）和西班牙人（ n = 6）受试者中评价了本品 0.5 mg 每日一次的安全性和疗效。在该试验中，76％的受试者为男性，平均年龄为 42 岁，57％为 HBeAg 阳性，平均基线 HBV DNA 为 7.0log₁₀IU/ mL ，平均基线 ALT 为 162U/L 。在治疗第 48 周，46 名受试者中有 32 名（70%）出现 HBV DNA<50 IU/mL （约 300 拷贝/mL），46 名受试者中有 31 名（67%）出现 ALT 正常化（ ≤ 1xULN），26 名 HBeAg 阳性受试者中 12 名（46%）出现 HBeAg 血清学转换。安全性数据与更大型的对照临床试验中观察到的数据相似。

一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品 1 mg）显示老年人的 AUC 较健康年轻人升高 29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。

在不同程度肾功能不全的患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或 CAPD 治疗的患者中，单次给药 1 mg 本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前 2 小时单次给药 1 mg 本品，血液透析 4 小时能清除约给药剂量的 13%，CAPD 治疗 7 天仅能清除约给药剂量的 0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。

在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了单次给药 1 mg 后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。—个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素（n = 5）或他克莫司（n = 4）治疗 HBV 感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素 A 或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。

对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢酶素 A 或他克莫司，治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）。

儿童人群：在 24 名核苷类药物初治、19 名既往拉米夫定治疗的 HBeAg 阳性、2 岁至 ＜ 18 岁、代偿性肝病受试者中评价了恩替卡韦稳态药代动力学（研究 A1463028）。核苷类药物初治受试者口服恩替卡韦 0.015 mg/kg 至最高剂量 0.5 mg 每日一次，恩替卡韦暴露量与成人口服 0.5 mg 每日一次达到的暴露量相似。这些受试者的 C_max 、 AUC（0-24）和 C_min 分别为 6.31 ng/mlL、18.33 ng·h/mL 和 0.28 ng/mL 。既往拉米夫定治疗受试者应用恩替卡韦 0.030 mg/kg 最高剂量达 1.0 mg 每日一次，恩替卡韦暴露量与成人应用 1.0 mg 每日一次达到的暴露量相似。这些受试者的 C_max 、 AUC（0-24）和 C_min 分别为 14.48 ng/mL、38.58 ng·h/mL 和 0.47 ng/mL。

AI463023 是一项随机双盲的研究，在 519 名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用 0.5 mg/天恩替卡韦和 100 mg 天拉米夫定 48 周的疗效。患者的平均年龄为 30 岁（16-64 岁），79% 为男性，15% 的患者曾接受α-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清 HBV DNA 基线水平为 8.56log₁₀拷贝/mL（PCR 法），平均血清 ALT 基线水平为 197U/L，且有 86% 的患者为 HbeAg 阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第 48 周 b DNA 法检验 HBV DNA＜0.7mEq/mL，ALT＜1.25 倍 ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表 6。

AI463056 是一项随机双盲的研究，在 133 名拉米夫定治疗失效的 HbeAg 阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用 1.0 mg/天恩替卡韦与安慰剂 12 周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦 1.0 mg 或安慰剂。治疗 12 周后，所有的受试者继续为期 36 周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用 1.0 mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为 35 岁（16-66 岁），75% 为男性，其中 16% 的患者曾接受过α-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清 HBV-DNA 基线水平为 8.82log₁₀拷贝/mL（PCR 法），平均血清 ALT 基线水平为 89U/L，而且有 89% 的患者为 HbeAg 阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第 12 周 HBV-DNA 水平较基线的平均变化值，PCR 法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表 7。

服用该品 1.0 mg/天，持续 48 周（12 周的双盲给药加上 36 周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者 HBV-DNA 水平。基线时 ALT 水平异常的患者经治疗后，85% 患者 ALT 水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0 mg/天，36 周），疗效相同。

在研究 A1463028 中初步评估了恩替卡韦用于受试者的药代动力学、安全性和抗病毒活性。24 例初治以及 19 例拉米夫定经治的 HBeAg 阳性的 2 岁至 ＜ 18 岁以下的伴随 ALT 升高的代偿期肝病受试者接受了每日一次恩替卡韦 0.015 mg/kg （最大剂量 0.5 mg ）或 0.03 mg/kg （最大剂量 1 mg ）治疗。第 48 周时有 58%（14/24）的初治受试者和 47%（9/19）的拉米夫定经治受试者达到 HBV DNA <50 IU/mL，83%（20/24）的初治和 95%（18/19）的拉米夫定经治受试者的 ALT 复常。

A1463189 是一项恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎儿童患者的研究，共入组 180 例 2 岁至小于 18 岁的、核苷初治、 HBeAg 阳性伴 ALT 升高的慢性 HBV 感染的代偿期肝病受试者。该研究证实了恩替卡韦的安全性和抗病毒疗效。受试者以 2：1 的比例随机分配到接受设盲的恩替卡韦 0.015 mg/kg -0.5 mg/天（ N = 120）或安慰剂（N60）治疗。依照年龄对随机分组进行分层（2- ≤ 6 岁；>6- ≤ 12 岁：以及 ＞ 12<18 岁）。2 个治疗组之间和各年龄段之间，基线人口统计学和 HBV 疾病特征具有可比性。进入研究时， HBV DNA 均数为 8.1log₁₀ IU/mL ， ALT 均数为 103 U/L 。

根据 2 项临床研究（AN463028 和 A463189）后评估了儿童耐药情况，数据来自 HBAg 阳性慢性 HBV 感染的核苷类药物初治患者。2 项研究提供了第 1 年监测的 183 名治疗患者耐药数据，第 2 年监测的 180 名治疗悲者耐药数据。有第 96 周病毒学突破和第 48 周/第 96 周 HBV DNA ≥ 50U/mL 样本的所有患者都进行耐药基因检测。第 2 年期间，2 名患者检测到有对 ETV 耐药的基因型（2 年累积耐药率为 1.1%）。

在五大洲进行的 3 个设立阳性对照的 III 期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含 1633 名 16 岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续 6 个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用 bDNA 杂交或 PCR 方法检测到血清 HBV DNA）的患者。受试者的入选标准为：ALT 水平持续高于正常水平上限（ULN）1.3 倍，且肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在 68 例合并感染 HBV 和 HIV 患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。

AI463022 研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在 709 名患者（715 名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且 HBeAg 阳性患者，分别采用每日一次服用 0.5 mg 恩替卡韦和 100 mg 拉米夫定进行治疗，持续 52 周。患者的平均年龄为 35 岁（16-78 岁），75% 患者为男性，57% 为亚洲人，40% 为欧洲人，13% 曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均 Knodell 炎性坏死评分为 7.8 分，平均血清 HBV DNA 水平为 9.66 log₁₀拷贝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清 ALT 水平为 143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达 89%。

AI463027 研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在 638 名患者（648 名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的 HBeAg 阴性（HbeAb 阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用 0.5 mg 恩替拉韦和 100 mg 拉米夫定进行治疗，持续 52 周。患者的平均年龄为 44 岁（18-77 岁），76% 患者为男性，39% 为亚洲人，58% 为欧洲人，13% 曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均 Knodell 炎性坏死评分为 7.8 分，平均血清 HBV DNA 水平为 7.58 log₁₀拷贝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR 法），平均血清 ALT 水平为 141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达 88%。

AI463022 和 AI463027 研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第 48 周时 Knodell 炎性坏死评分降低大于 2 分而 Knodell 纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即 HBV DNA 的下降幅度和 ALT 复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表 9 显示了评价组织学改善的 Ishak 纤维话评分。表 10 显示了生化、病毒学和血清学检测结果。

组织学改善不依赖于 HBV DNA 基线值或 ALT 水平。

以核苷初治患者为研究对象的关键性临床研究 022（HbeAg 阳性）和研究 027（HbeAg 阴性）中，有 57 例患者进入了长期的延续质量研究，并评估了长期肝脏组织学检查的结果。关键性研究（平均暴露时间为 85 周）和延续治疗研究（平均暴露时间为 177 周）中恩替卡韦的给药剂量分别为每日 0.5 mg 和每日 1 mg。其中 51 例患者在进入延续治疗之初和接受了拉米夫定治疗（中位治疗时间为 29 周）。这些病人中 96%（55/57）达到组织学改善，88%（50/57）Ishak 纤维化评分减少 1 分以上。在基线 Ishak 纤维化评分 ≥ 2 分的 43 例患者中，25 例患者（58%）治疗结束时 Ishak 纤维化评分降低 2 分以上。所有（10/10）基线时为重度纤维化或肝硬化的患者（Ishak 纤维化评分为 4、5 或 6），其评分减少 1 分以上（自基线平均减少 1.5 分）。所有进行长期治疗的患者在肝脏活检时，HBVDNA 均小于 300 拷贝/mL。49 例患者（86%，共 57 例）的血清 ALT ≤ 1 倍 ULN。所有 57 例患者 HBsAg 为阳性。

AI463026 研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究 286 名（随机化的人数为 294 名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用 1.0 mg 恩替卡韦（没有洗脱或重叠时间），或继续每日一次服用 100 mg 拉米夫定，持续 52 周。患者的平均年龄为 39 岁（16-74 岁），76% 患者为男性，37% 为亚洲人，62% 为欧洲人。在基线的时候，有 85% 患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平 Knodell 炎性坏死评分为 6.5 分，平均血清 HBV DNA 水平为 9.36 log₁₀拷贝/mL（Roche Amplicor PCR），平均血清 ALT 水平为 128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达 87%。

AI463026 研究主要疗效终点：组织学改善（第 48 周时采用 Knodell 评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表 11 显示了这些 Ishak 纤维化评分的结果和改变。表 12 显示了 AI463026 研究生化、病毒学和血清学改变。

组织学改善不依赖于 HBV DNA 基线值或 ALT 水平。

恩替卡韦最佳的治疗期目前尚不知道，按照 3 期临床方案设计的标准，如果在 48 周时达到以下应答标准：乙型肝炎病毒被抑制（bDNA 法 ＜ 0.7mEq/mL）、e 抗原消失（e 抗原阳性的患者）或 ALT＜1.25 倍 ULN（e 抗原阴性的患者），患者可在治疗 52 周后停用本品或拉米夫定。达到病毒抑制，但没有达到血清学应答（HbeAg 阳性）或没有达到 ALT＜1.25 倍 ULN（HbeAg 阴性）的患者继续了盲法治疗。未达到病毒抑制的患者给予了替代治疗。这汇总方案所规定的患者治疗方法不能用作临床实践指南。

在核苷初治、HbeAg 阳性患者中（AI463022 研究），243 例（68%）恩替卡韦治疗的患者和 164（46%）拉米夫定治疗的患者继续双盲之力啊最长达 96 周。在这些继续第 2 年双盲治疗中，再给药结束时（最长达 96 周）180 例（74%）恩替卡韦治疗的患者和 60 例（37%）拉米夫定治疗的患者达到了 PCR 检测 HBV DNA＜300 拷贝/mL。193 例（79%）恩替卡韦治疗的患者和 112 例（68%）拉米夫定治疗的患者达到了 ALT ≤ 1 倍 ULN。HbeAg 血清学转换在恩替卡韦治疗的患者中有 26 例（11%）、拉米夫定治疗的患者有 20 例（12%）。

在核苷初治、HbeAg 阳性患者中，74 例（21%）恩替卡韦治疗的患者和 67 例（19%）拉米夫定治疗的患者在治疗 48 周时符合应答标准而停止了研究治疗，随后进入了 24 周停药后随访。在恩替卡韦治疗应答的患者，26 例（35%）患者 HBV DNA＜300 拷贝/mL，55 例（74%）患者 ALT ≤ 1 倍 ULN，同时 56 例（76%）患者维持 HbeAg 血清学转换直至随访结束。在拉米夫定治疗应答的患者中，直至随访结束，20 例（30%）患者 HBV DNA＜300 拷贝/mL，41 例（61%）患者 ALT ≤ 1 倍 ULN，同时 47 例（70%）患者维持 HbeAg 血清学转换。

在核苷初治、HbeAg 阴性的患者中（AI463027 研究），26 例（8%）恩替卡韦治疗的患者和 28 例（9%）拉米夫定治疗的患者继续双盲治疗最长达 96 周。在这个进行第 2 年治疗的小队列中，22 例恩替卡韦和 16 例拉米夫定治疗的患者 PCR 检测 HBV DNA＜300 拷贝/mL，同时在停止治疗时（最长达 96 周）ALT ≤ 1 倍 ULN 的患者分别为 7 例和 6 例患者。

在核苷初治、HbeAg 阴性患者中，275 例（85%）恩替卡韦治疗的患者和 245 例（78%）拉米夫定治疗的患者在治疗 48 周时符合应答标准，而停止了研究治疗，随后进入了 24 周停药后随访。在这个队列中，每个治疗组很少有患者在随访结束时 PCR 检测 HBV DNA＜300 拷贝/mL。随访结束时，126 例（46%）恩替卡韦患者和 84 例（34%）拉米夫定患者 ALT ≤ 1 倍 ULN。

在拉米夫定失效的患者中（AI463026 研究），77 例（55%）恩替卡韦治疗的患者和 3 例（2%）拉米夫定治疗的患者继续双盲治疗最长达 96 周。在恩替卡韦治疗的队列中，随访结束时 31 例（40%）患者达到 HBV DNA＜300 拷贝/mL，62 例（81%）患者 ALT ≤ 1 倍 ULN，同时有 8 例（10%）患者证实 HBeAg 血清学转换。

研究 AI463048 是一项研究 AI463048 是一项随机、开放性研究，研究比较本品每日一次每次 1 mg 与阿德福韦酯每日一次每次 10 mg，研究对象为 195 名随机分组中的 191 组有肝功能失代偿证据（定义为 Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为 7 或以上）的 HBeAg 阳性或阴性慢性 HBV 感染成人受试者。受试者为 HBV 初治或既往主要经过拉米夫定或干扰素-α治疗。

在研究 AI463048 中，100 名受试者被随机分配接受本品治疗，91 名受试者被随机分配接受阿德福韦酯治疗。倍随机分配接受阿德福韦酯治疗的两名受试者在整个研究期内实际接受了本品治疗。受试者的平均年龄为 52 岁，74% 为男性，54% 为亚裔，33% 为白种人，5% 为黑人/非裔美国人。在基线时，受试者 PCR 法测定的平均血清 HBV DNA 为 7.83 log₁₀拷贝/mL，平均 ALT 水平为 100U/L；54% 的受试者为 HBeAg 阳性；35% 有拉米夫定耐药的基因型证据。基线平均 CTP 评分为 8.6。表 13 显示了选择的第 48 周研究终点结果。

AI463038 研究是一项随机、双盲、恩替卡韦和安慰剂对照治疗 68 例合并感染 HIV 和 HBV、接受含拉米夫定高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的过程中再次发生 HBV 病毒血症的患者。患者继续含拉米夫定的 HAART 治疗（拉米夫定 300 mg/天），同时随机分配加上恩替卡韦 1 mg 每天（51 例患者）或者安慰剂（17 例患者）治疗 24 周。随后所有患者进入接受恩替卡韦治疗的 24 周开放治疗期。基线时，PCR 检测患者的平均血清 HBV DNA 为 9.13log₁₀拷贝/mL。99% 患者基线 HBeAg 为阳性，基线平均 ALT 水平为 71.5U/L。整个 24 周双盲治疗期中位 HIV RNA 水平稳定保持在大约 2log₁₀拷贝/mL。24 周病毒学和生化学终点见表 14。目前尚无先前未接受过拉米夫定治疗的 HIV/HBV 合并感染的患者数据。尚未评估恩替卡韦治疗 HIV/HBV 合并感染、未同时接受 HIV 治疗的患者（见【警告】）。

对于最初分配到恩替卡韦治疗的患者，在开放治疗结束时（48 周），8% 的患者 PCR 检测 HBV DNA＜300 拷贝/mL，较基线的平均改变为-4.20log₁₀拷贝/mL，同时 37% 基线 ALT 异常的患者 ALT 复常（ ≤ 1 倍 ULN）。

一项 65 名慢性 HBV 感染并发症而接受肝移植的患者，在单组、开放性试验中评价安全性和有效性，移植时 HBVDNA <172 IU/mL （约 1000 拷贝/mL ）的受试者为合格受试者，这些患者除接受常规的移植后管理（包括乙肝免疫球蛋白）外还接受恩替卡韦 1 mg 每日一次的治疗。试验人群 82％为男性，39％为白种人，37％为亚洲人，平均年龄为 49 岁；89％的受试者在移植时患有 HBeAe 阴性疾病。

在 65 名受试者中，4 名受试者接受了 4 周或更少的恩替卡韦治疗（2 例死亡，1 例再次移植，1 例违反试验方案），被认为不可评价。在接受了 4 周以上恩替卡韦的 61 名受试者中，60 名接受了移植后乙肝免疫球蛋白治疗。53 名受试者（65 名受试者中的 82%）完成了试验，并在移植后治疗达到 72 周时或之后测量了 HBV DNA 。所有 53 名受试者的 HBV DNA <50 IU/mL （约 300 拷贝/mL ）。8 名可评价的受试者在第 72 周无可提供的 HBV DNA 数据，包括 3 名在研究结束前死亡的受试者。在接受恩替卡韦（加乙肝免疫球蛋白）时，没有受试者的 HBV DNA 值 ≥ 50 IU/mL 。所有 61 名可评价受试者的移植后 HBsAg 转阴：其中 2 名受试者出现可测量的 HBsAg 复发，而无 HBV 病毒血症复发。该试验设计没有比较乙肝免疫球蛋白加恩替卡韦与乙肝免疫球蛋白单药治疗是否可降低移植后 HBV DNA 可测量的受试者比例。

上市后长期随访研究

A1463080 是一项全球多中心的前瞻性、观察性、开放性研究，其主要目的是在最长至 10 年的治疗随访期间，比较慢乙肝患者使用恩替卡韦（0.5 mg/日或 1 mg/日）或其他核背类药物的标准治疗方案（ oSOC ）的长期获益和风险。12485 例慢乙肝患者进行（1：1）随机。最终共 12378 例患者分别接受恩替卡韦（6216 例）和其他标准 HBV 核（酸）类药物治疗（6162 例）。该研究评估患者的临床结局事件（COEs ），自第一例患者收集数据之日起随访 10 年，随访 2 次/年（每 6 个月随访 1 次）。主要临床结局事件包括总体恶性肿瘤、非肝细胞癌的恶性肿瘤、肝细胞癌、非肝细胞癌乙肝疾病进展以及死亡（包括肝病相关的死亡）。该研究的主要研究结果显示无论是总体恶性肿瘤终点或非肝细胞癌恶性肿瘤的终点，恩替卡韦均与恶性肿瘤的风险增加无显著相关性。研究中的两组最常见的恶性肿瘤均是肝细胞癌，在非肝细胞痛中最常见的是胃肠道肿瘤，包括结肠直肠癌和胃癌，这也与已发表的慢性乙肝成人非肝细胞癌恶性肿瘤的公布数据一致。通过对临床治疗结局（ COE ）的发生时间分析显示，恩替卡韦组和非恩替卡韦组在临床结局改善无明显差异，临床结局改善定义为： HBV 疾病进展风险降低（通过评估肝脏相关的 HBV 疾病进展的复合终点或肝细胞癌的发生，肝脏相关死亡，或非肝细胞癌的 HBV 疾病进展）或整体死亡率较低，见表 15。在严重不良事件的分析中显示，非恩替卡韦组与恩替卡韦治疗组相比有更多的与治疗相关的严重不良事件（08%vs0.2%），主要是观察到在 L -核苷类药物治疗的受试者中发生的神经性和肌肉骨骼事件（例如：拉米夫定，替比夫定和克拉夫定）。

耐药性

临床研究中对初始接受恩替卡韦 0.5 mg（核苷、初治）或 1 mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗 24 周或之后有治疗中的 HBV DNA PCR 检测值的患者均进行耐药监测。

核苷类药物初治患者：核昔类药物初治患者研究中恩替卡韦长达 240 周治疗发现有 rtT184、rt202 和/或 rtM250 恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为 3 例，其中两例发生病毒突破（见表 16）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V 和 rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。

拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的 187 例中有 10 例，占 5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。治疗 240 周，10 名患者中的 3 名发生病毒突破（比最低检测值升高 ≥ 1log₁₀ ）。治疗 240 周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在表 17 中概括。

在基线 HBV DNA <10⁷log₁₀ 拷贝/mL 的拉米夫定治疗失效患者中，64%（9/14）患者在 48 周时达到 HBV DNA<300 拷贝/mL 。与总体研究人群相比较，该 14 例患者基因型恩替卡韦耐药性的发生率较低（5 年随访的累积发生率为 18.8%）。同样，24 周时达到 HBV DNA <10⁴log₁₀拷贝/mL （ PCR 检测）的拉米夫定治疗失效患者与未达到的患者相比，耐药的发生率较低（5 年累积发生率为 17.6%[ n = 50] vs 60.5%[ n = 135]）。

2 期和 3 期临床研究综合分析

来自 17 项 2 期和 3 期临床研究数据在药物获批后恩替卡韦耐药性数据的综合分析中显示，在恩替卡韦治疗期间，1461 例受试者中有 5 例检测到恩替卡韦治疗相关耐药位点变异 rtA181C。且仅在拉米夫定耐药相关位点变异 rtL180M 加 rtM204V 出现时才检测到这种变异。

恩替卡韦可致人淋巴细胞染色体断裂。在 Ames 实验（使用伤寒杆菌、大肠埃希菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，恩替卡韦无致突变作用。恩替卡韦在大鼠的经口给药微核实验和 DNA 修复实验中结果为阴性。

大鼠连续 4 周给予恩替卡韦剂量最高达 30 mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量 1.0 mg/天的系统暴露量的 90 倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当暴露量至人体剂量的 35 倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达 200 和 16 mg/kg/天，即相当于人体最高剂量 1.0 mg/天的 28 倍（对于大鼠）和 212 倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量 3100 倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在兔实验中，对雌兔的用药量为人体的 1.0 mg/日剂量的 883 倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第 13 根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的 1.0 mg/日剂量的 94 倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0 mg/每天）的 42 倍（大鼠）和 35 倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的 3 至 40 倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的 3 倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的 40 倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的 42 倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的 40 倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的 24 倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的 35 倍和 24 倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的 4 倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。

目前尚不清楚恩替卡韦啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测恩替卡韦对人体的致癌作用。