米开民（注射用米卡芬净钠）

按 C₅₆H₇₁N₉O₂₃S 计：50 mg

对本品任何成份有过敏史的患者。

对其他棘白菌素类药物过敏的患者。

米卡芬净为一种新型棘白菌素类抗真菌药，通过抑制真菌细胞壁成分 1，3-beta-D 葡聚糖的合成，该成分不存在于哺乳动物细胞中。

已有接受米卡芬净治疗的患者因产生耐药而导致临床治疗失败的报告。其中部分报告发现，葡聚糖合成酶 FKS 蛋白组分的特异性突变与 MIC 升高和突破性感染相关。

在体外试验及临床感染中，米卡芬净对以下念珠菌的大多数分离株有活性。

白色念珠菌

光滑念珠菌

吉利蒙念珠菌

克鲁斯念珠菌

近平滑念珠菌

热带念珠菌

米卡芬净对念珠菌抗菌活性的判定标准仅适用于临床实验室和标准协会（CLSI）测定最小抑菌浓度（MIC，基于部分抑制终点）的微量肉汤稀释法 M27-A3 和在 24 小时读取 MIC 和抑菌圈直径的 CLSI 纸片扩散法 M44-A2。

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，这些报告有助于医生选择抗真菌药物进行治疗。肉汤稀释法和纸片扩散法描述如下：

肉汤稀释法：采用定量方法测定抗真菌的 MIC。这些 MIC 可用于评估念珠菌对抗真菌药物的敏感程度。应采用 CLSI 标准方法测定 MIC（基于标准菌量和米卡芬净标准粉末浓度的肉汤稀释法）。可根据下表中的标准对测定的 MIC 值进行判定。

纸片扩散法：采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对念珠菌对抗真菌药物的敏感性进行可重复性估计。CLSI 方法使用标准真菌接种量和浸渍 10 μg 米卡芬净的纸片，在 24 小时测试念珠菌对米卡芬净的敏感性。纸片扩散情况依据下表的标准进行判定。

药敏报告“敏感”表示，如果当抗菌药物在血液中达到有效浓度，病原菌很大程度上会被抑制生长。报告“中介”表示，该真菌引起的感染可在药物集中的身体部位或使用高剂量药物时可得到适当的治疗。报告“耐药”表示，真菌在常规剂量下的药物浓度未被抑制并且在治疗研究中未显示出药物对真菌的抑制作用。

标准化药敏试验方法需采用合格的质控菌监测和确保药敏试验中供试品和试剂的准确度和精密度，以及试验操作人员的技术水平。米卡芬净标准粉和 10 μg 纸片应达到具有下表标注的数值范围。

单剂量给药：23 例健康成人志愿者经 30 多分钟静脉输注 25 mg、50 mg、75 mg 米卡芬净钠，或经 1 小时静脉输注 150 mg 米卡芬净钠后，原形药物的 AUC 随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为 13.9 小时。

重复剂量给药：6 例健康成人志愿者经 30 分钟静脉输注米卡芬净钠 75 mg，每日一次，共 7 天，在第 4 天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的 C_max和消除半衰期分别为 10.87 μg/mL 和 14.0 小时。血浆蛋白结合率为 99.8% 或以上。

健康老年人：10 例老年志愿者（平均年龄 71 岁，66-78 岁）和 10 例非老年志愿者（平均年龄 22 岁，20-24 岁）经 1 小时静脉输注米卡芬净钠 50 mg，结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间 C_max、AUC_0-∞、t_1/2和血浆蛋白结合率没有差别。

肝功能不全患者：选择 8 例中度肝功能不全受试者（Chlid-Pugh 评分 7-9）和 8 例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注 100 mg 米卡芬净 1 小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整。

8 例重度肝功能不全受试者和年龄、性别、种族和体重相匹配的 8 例正常肝功能受试者，输注 100 mg 米卡芬净 1 小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的 AUC 是正常肝功能受试者的 68.2%[90% 可信区间 （50.8， 91.5）]；M-5（羟基化代谢物）的 AUC 是正常肝功能受试者的 231.8% [90% 可信区间（152.3，352.7）]。然而，这一暴露量（母体和 M-5）与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M-5 的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。

肾功能不全患者：选择 9 例重度肾功能不全受试者（肌酐清除率 < 30 mL/min）和 9 例年龄、性别和体重相匹配的正常肾功能受试者（肌酐清除率 ＞ 80 mL/min），单次输注 100 mg 米卡芬净 1 小时进行比较。结果表明重度肾功能不全患者的最大血药浓度（C_max ）和 AUC 没有显著的改变。肾功能不全的患者无需剂量调整。

深部真菌感染患者（成人）：对 65 例深部真菌感染患者重复给予 12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg，100 mg 和 150 mg 米卡芬净钠，其消除半衰期为 13.5 小时，各剂量间没有差异。

注：本品批准使用的日剂量：对曲霉菌为 50-150 mg（重度或难治性时可增至 300 mg）；对念珠菌病为 50 mg（重度或难治性时可增至 300 mg）

接受骨髓或外周造血干细胞移植的成年患者（非日本人的结果）：经一小时静脉输注米卡芬净钠 12.5-200 mg （美国）和 3-8 mg/kg （约 230-600 mg，英国），每日一次重复给药，稳态时（首次给药后第 7 天）原形药物的 AUC 与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。

已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有 3.7% 的剂量以主要代谢产物（M5，米卡芬净侧链羟化产物）经尿液和粪便排泄。据推测 M5 是由细胞色素 P450 的 CYP1A2、2B6、2C 和 3A 催化产生的，儿茶酚产物（M1）是米卡芬净经硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物（M2）是由 M1 经 COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）催化产生的，而开环产物（M3）是由米卡芬净在水溶液中未经酶催化产生的。

米卡芬净主要经粪便排泄。6 例非日本健康成年志愿者经 1 小时静脉输注 28.3 mg¹⁴C 标记的米卡芬净钠，给药后 7 天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的 7.36% 和 43.80%，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的 0.70% 和 11.71%，其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为 2.29 μg eq./mL，给药后 24 小时为 0.84 μg eq./mL，给药后 7 天为 0.19 μg eq./mL。42-51 天后浓度降至 0.023 μg eq./mL，大约为 7 天后浓度的 1/8。

哺乳期大鼠经静脉给予 1 mg/kg¹⁴C 标记的米卡芬净钠，给药后 6 小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后 24 小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为 1.4 天。

米卡芬净钠在体外和体内的标准组合试验（即 Ames 试验-沙门氏菌、大肠埃希菌；染色体畸变；静脉注射小鼠微核试验）中，未见致突变性或致染色体断裂作用。

雄性大鼠连续 9 周静脉注射米卡芬净钠，在剂量大于或等于 10 mg/kg 时 （以体表面积计，约为食管念珠菌病临床推荐剂量的 0.6 倍），附睾导管上皮细胞出现空泡。高剂量（以体表面积计，约为临床推荐剂量的 2 倍）导致附睾重量增加，精子细胞数量减少。在犬 39 周静脉注射试验中，10 mg/kg 和 32 mg/kg 剂量下可见输精管萎缩和附睾精子减少，以体表面积计，这两种剂量分别相当于临床推荐剂量的 2 倍和 7 倍。在米卡芬净钠动物试验中未见生育能力受损。

兔于妊娠第 6 至 18 天静脉给予米卡芬净钠，32 mg/kg 剂量（以体表面积计，约为临床推荐剂量的 4 倍）下可导致内脏异常和流产。内脏异常包括肺异常裂片、左心内膜异常、下腔静脉异常、右锁骨下动脉异常、输尿管扩张。

在为评估肝细胞损伤可逆性而进行的伴随 18 个月恢复期的大鼠 6 个月静脉注射米卡芬净钠毒性试验中观察到肝癌和腺瘤。

大鼠连续 3 个月给予米卡芬净钠，32 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人最大推荐剂量[150 mg/天]的 8 倍）剂量下在 1-3 个月恢复期后可见彩色斑块/区、多核肝细胞和肝细胞灶改变，21 个月恢复期后可见腺瘤。大鼠连续 6 个月给予相同剂量的米卡芬净钠，12 个月恢复期后出现腺瘤，18 个月恢复期后腺瘤发生率增加，此外，还发现了癌变。在大鼠 6 个月试验中，较低剂量的米卡芬净钠（相当于人 AUC 的 5 倍）在 18 个月的恢复期后产生较低的腺瘤和癌的发生率。在这些大鼠研究中，米卡芬净剂量的给药持续时间（3 或 6 个月）超过了病人的米卡芬净钠常规用药时间（治疗食道念珠菌病一般少于 1 个月，而预防念珠菌病的时间可能超过 1 个月）。

虽然在大鼠 6 个月试验中癌变的增加未达到统计学意义，米卡芬净钠给药后肝细胞灶改变的持续性，以及在恢复期出现的腺瘤和癌变，提示米卡芬净钠、肝细胞灶改变和肝肿瘤之间存在因果关系。尚未进行米卡芬净钠在动物体内的终生致癌性研究，目前尚不清楚在给药大鼠中观察到的肝肿瘤是否也发生在其他种属或者是否存在这种效应的剂量阈值。

大鼠连续 3-6 个月给予高剂量（以 AUC 计，为人最大推荐剂量的 5-8 倍）米卡芬净钠，可导致肝脏发生不可逆转的变化，这些变化可能预示着癌前病变。