倍长平（考格列汀片）

5 mg

本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

安全性数据的汇总分析来源于两项为期 52 周的 III 期临床试验，即一项本品单药治疗试验和一项本品与二甲双胍联合治疗试验，均包括 24 周的双盲基础治疗期（单药研究为安慰剂对照，联合二甲双胍研究为利格列汀阳性对照）和 28 周的开放延展治疗期（均统一服用本品 25 mg，每 2 周一次）。总体安全性结果显示，本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。

不良反应汇总

两项 III 期临床试验报告的主要不良反应均为轻度且为一过性反应，无需药物干预或停药。接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂的不良反应见表 1。接受本品治疗 52 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应见表 2。

低血糖

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W，本品 25mgQ2W 和安慰剂治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为：6 例（3.8%）、5 例（3.2%）、3 例（1.9%），未发生严重低血糖。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25mgQ2W 和利格列汀 5mgQD 治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为：7 例（4.5%）、4 例（2.6%）、1 例（0.7%），未发生严重低血糖。

肝功能异常

两项 III 期临床试验汇总分析中，未发生重度肝功能异常。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25mgQ2W 和安慰剂治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：2 例（1.3%）、1 例（0.6%）、2 例（1.3%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25mgQ2W 和利格列汀 5mgQD 治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：4 例（2.6%）、3 例（1.9%）、2 例（1.3%）。

超敏反应

两项 III 期临床试验汇总分析中，未发生严重的超敏反应和皮肤反应。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25mgQ2W 和安慰剂治疗 24 周的受试者，皮肤反应（包括湿疹、皮疹、荨麻疹、过敏性皮炎和瘙痒）的发生率分别为 1 例（0.6%）、1 例（0.6%）和 3 例（1.9%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25 mg Q2W 和利格列汀 5 mg QD 治疗 24 周的受试者，仅本品 25 mg 组 1 例（0.6%）受试者报告皮肤反应（荨麻疹）。

胰腺炎

两项 III 期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W，本品 25mgQ2W 和安慰剂治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：1 例（0.6%）、2 例（1.3%）、1 例（0.6%）；脂肪酶升高的发生率分别为：3 例（1.9%）、5 例（3.2%）、3 例（1.9%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品 10mgQ2W、本品 25mgQ2W 和利格列汀 5mgQD 治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为：3 例（1.9%）、3 例（1.9%）、3 例（2.0%）；脂肪酶升高的发生率分别为：11 例（7.1%）、7 例（4.5%）、5 例（3.3%）。

实验室检查

两项 III 期临床试验汇总分析中，与安慰剂组和利格列汀组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶无明显变化，血脂肪酶略有升高的趋势（见表 3）。其它特别关注的实验室检查指标[包括血肌酐、肝功能指标（ALT、AST、TBIL、ALP）]均无明显变化。 

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

药效学

2 型糖尿病患者每 2 周給予 10 mg、25 mg 和 50 mg 考格列汀片后，随着剂量增加，AUEC_DPP-4略有增加。单次给药和多次给药后获得的 DPP-4 抑制率及 AUEC_DPP-4无明显区别，三个剂量组给药间隔内 DPP-4 平均抑制率均大于 80%。

C-QT 建模分析结果表明，考格列汀片在治疗剂量下无 QT 延长风险。

本品未开展相关研究。

考格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂。DPP-4 可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。考格列汀可抑制 DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。

考格列汀在健康受试者和 2 型糖尿病患者中药代动力学特征相似。在 5-150 mg 范围内，考格列汀暴露与剂量成比例增加。健康受试者单次口服 10 mg 和 25 mg 考格列汀片后，C_max分别为 237 ng/mL 和 413 ng/mL，AUC_0-inf分别为 18123 ng/mL*h 和 40957 ng/mL*h，半衰期分别为 131.5 h 和 100.8 h。多次给药后基本无蓄积。

吸收：健康受试者空腹口服考格列汀片后，吸收较迅速，达峰时间约 1.0-1.8 h。与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（1000 卡路里，脂肪占比 50%）后，考格列汀中位达峰时间无明显延迟，AUC 增加 3%，C_max降低 16%，该变化无显著临床意义。

分布：健康受试者空腹口服 5-150 mg 考格列汀片后，V_ss/F 为 68-107L。体外实验表明在 5-500 ng/mL 范围内，考格列汀人血浆蛋白结合率为 82.3%，无浓度依赖性。人体血浆和全血中总放射性物质浓度比在 0.573-0.845 之间，药物相关物质不倾向于分配到血细胞中。

代谢：健康受试者口服[¹⁴C]考格列汀后，体内以原形药物为主，肝脏代谢贡献较低。血浆中原形药物占总放射性的 85% 以上，未检测到占人体总暴露量超过 5% 的代谢产物。体内代谢途径包括：磺酰胺水解、单氧化和双氧化。

排泄：健康受试者单次口服[¹⁴C]考格列汀后，0-504 h 尿和粪中放射性物质总回收率为 95.9±3.9%，其中尿中占 79.8±4.5%，粪中占 16.1±1.6%。尿中和粪中原形药物分别占服药量的 68.1% 和 7.40%。原形经肾脏排泄是考格列汀在人体内的主要消除途径。尿和粪中主要代谢产物为双氧化代谢物，分别占服药量的 4.73% 和 2.63%，考格列汀在人体内总的代谢清除约占给药量的 20%。

特殊人群：

肝功能不全人群

群体药代动力学分析结果显示，轻度肝损伤（n = 51）相对肝功能正常的 2 型糖尿病患者（n = 587），其稳态暴露无明显差异。尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据。

肾功能不全人群

群体药代动力学分析结果显示，轻度肾功能不全（n = 139）和中度肾功能不全（n = 8）相对肾功能正常的 2 型糖尿病患者（n = 491），其稳态暴露无明显差异，

受试者单次空腹口服 10 mg 考格列汀片后，与肾功能正常（90 ≤ GFR<130 mL/min，n = 9）的受试者相比，轻度（60 ≤ GFR<90 mL/min，n = 8）、中度（30 ≤ GFR<60 mL/min，n = 10）、重度（15 ≤ GFR<30 mL/min，n = 10）肾功能不全和未进行透析的终末期肾功能衰竭（GFR<15 mL/min，n = 5）患者血浆考格列汀的 AUC_0-∞分别增加 6.51%、18.20%、18.56% 和 5.93%。游离型考格列汀的 AUC_0-∞分别增加 12.99%、34.279%、47.95% 和 41.80%。肾损伤程度对考格列汀的 DPP-4 抑制率基本无影响。肾功能不全患者无需调整剂量。

性别

根据群体药代动力学分析结果，性别对考格列汀的 PK 特征无明显影响。

老年人

根据群体药代动力学分析结果，年龄（范围 18-75 岁）对考格列汀的 PK 特征无明显影响，老年人（ ≥ 60 岁，N = 206）和非老年人（<60 岁，N = 432）的稳态暴露无明显差异。

体重指数

根据群体药代动力学分析结果，体重指数对考格列订的 PK 特征无明显影响。

儿童

本品未在儿童患者中进行临床研究。

本品开展了单药治疗和联合二甲双胍治疗的有效性和安全性 III 期临床试验。与安慰剂、利格列汀相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）出现了具有临床和统计学意义的改善。

单药治疗

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究中，经饮食和运动不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，随机接受本品 10 mg、安慰剂每两周一次治疗。

第 24 周基础治疗期结束时，与安慰剂组相比，本品 10 mg 组的 HbAlc（%）相对于基线变化的组间差异（95%CI）为-0.63（-0.81，-0.46），差异有统计学意义（P值<0.0001）；HbA1c<6.5% 和<7.0% 的达标比例的点值较安慰剂组高；空腹血期和餐后 2 小时血期降低的点值较安慰剂组高，各项疗效指标结果见表 4。

联合二甲双胍治疗

在一项多中心、随机、双盲、阳性药（利格列汀）对照的 III 期临床研究中，经二甲双胍治疗不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者，随机接受本品 10 mg 每两周一次、阳性对照药利格列汀 5 mg 每日一次治疗。整个研究期间二甲双胍的使用剂量不变。

第 24 周基础治疗期结束时，与利格列汀组相比，本品 10 mg 组的 HbAlc（%）相对于基线变化的组间差异（95%CI）为 0.11（-0.07，0.29），非劣于利格列汀组；HbA1c<6.5% 和<7.0% 的达标比例的点值与利格列汀组相当；空腹血糖和餐后 2 小时血糖降低的点值与利格列汀组相当，各项疗效指标结果见表 5。

遗传毒性

考格列打 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染也体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前 8 周、雌性大鼠自交配前 2 周开始每 3 天 1 次经口给予考格列汀 30、100、300 mg/kg，交配期继续给药，雌鼠交配成功后继续给药至妊娠第 6 天（GD6），雄鼠于交配成功后或交配期结束后停止给药。300 mg/kg 剂量下可见雄性大鼠体重增长减慢、雌雄大鼠给药初期食量减少，未见对大鼠生育力和早期胚胎发育的影响，以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 204 倍（雄）、260 倍（雌）。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予考格列汀 30、100、300 mg/kg，每 2 天给药 1 次，共给药 5 次；30 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 81 倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响； ≥ 100 mg/kg（以 AUC 计，100 mg/kg 约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 199 倍）可见妊娠鼠体重增长缓慢伴食量降低，胎仔胸骨骨化率降低；300 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 354 倍）还可见子宫连胎重、活胎降低，着床后丢失、早期吸收胎、死胎增加，胎仔生长发育迟缓，手骨、胸骨及骶尾椎数目降低，胎仔胸骨骨化率降低，骨骼变异增加。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）经口给予考格列汀 20、60、120 mg/kg，每 2 天给药 1 次，共给药 7 次， ≥ 60 mg/kg 剂量下可见妊娠免食量降低，120 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 85 倍）剂量下还可见妊娠免胃纳差、体重及体重增量降低；各剂量组均未见对胚胎-胎仔发育的明显影响。

围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予考格列汀 10、30、100 mg/kg，每 3 天给约 1 次，共给约 13 次；100 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 148 倍）剂鼠下可见 F0 雌鼠体重增长缓慢、食量降低，F1 代雌维大鼠体重降低，F1 代雌鼠妊娠期间体术降低，F1 代雌鼠离乳后至交配前食量轻微降低，未见对 F2 代鼠的明显影响。

考格列汀可通过大鼠、兔胎盘屏障，可经大鼠乳汁分泌。

致癌性

Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予考格列汀 30、100、300 mg/kg，每周给药两次，剂量达 300 mg/kg 未见给药相关的肿瘤发生。以 AUC 计，300 mg/kg 剂最约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 126 倍（雄）、105 倍（雌）。

大鼠连续 2 年经口给予考格列汀，每周给药两次，雄鼠剂量为 15、50、150 mg/kg，雌鼠剂量为 5、10、30 mg/kg， ≥ 15 mg/kg（以 AUC 计，15 mg/kg 约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 39 倍）剂量下雄鼠、30 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 172 倍）剂量下雌鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高；5、10 mg/kg（以 AUC 计，10 mg/kg 约为人推荐治疗剂量 10 mg 的 108 倍）剂量下雌鼠未见该影响。