重组人粒细胞集落刺激因子注射液（成都蓉生）

1．严重的不良反应

1)休克(发生率不明)：存发生休克的可能，需密切观察，发现异常时应停药并进行适当处置。

2)间质性肺炎(发生率不明)：有发生间质性肺炎或促使其加重的可能，应密切观察，如发现发热、咳嗽、呼吸困难和胸部 X 线检查异常时，应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置。

3)急性呼吸窘迫综合征(发生率不明)：有发生急性呼吸窘迫综合征的可能，应密切观察，如发现急剧加重的呼吸困难、低氧血症、两肺弥漫性浸润阴影等胸部 X 线异常时，应停药，并进行呼吸道控制等适当处置。

4)幼稚细胞增加(发生率不明)：对急性髓性白血病及骨髓增生异常综合征的患者，有可能促进幼稚细胞增多时，应停药。

2.其他不良反应

皮肤： 皮疹、潮红的不良反应发生率 1%。中性粒细胞浸润痛性红斑，伴有发热的皮肤损害（sweet 综合征等）不良反应发生率不明

肌肉、骨骼： 骨痛的不良反应发生率为 1%-5%。腰痛胸痛关节痛不良反应发生率为 1% 消化系统 恶心、呕吐不良反应发生率为 1%

肝脏：肝功能异常、GOT 升高、GPT 升高不良反应发生率 1%

其他： LDH 升高，ALP 升高不良反应发生率为 1%-5%。发热、头痛、乏力、心悸、尿酸升高、血清肌酐升高、CRP 升高不良反应发生率 1%

1 对粒细胞集落刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。

2 严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

3 骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者。

（1）急性毒性：小鼠尾静脉一次注射 5040 g/kg 本品，相当于一般临床注射用剂量的 1000 倍。连续观察 10 天，未观察到中毒反应。

（2）亚急性毒性：

对小鼠给药 4 周（静脉、皮下注射注射），13 周（静脉注射）的无作用剂量为 1 g/kg/日。给予 10 g/kg/日以上时，可见鼠后肢股骨内膜的骨吸收与骨形成、ALP 上升、脾脏重量增加等现象。在 4 周、13 周给药（静脉注射）试验中，这些现象在停药后消失。

对猴给药 4 周、13 周（静脉注射）的无作用剂量分别为 10 g/kg/日、1 g/kg/日以上，用 1000 g/kg/日的剂量给药 4 周后发生急剧的白细胞数增加（为给药前的 15～28 倍），被认为是发生脑出血死亡的原因，而用 100 g/kg/日的剂量给药 13 周未出现死亡。另外，在各个有效剂量内可见骨髓中的原红细胞减少、脾脏肿大等现象。13 周给药试验在停药以后，上述现象恢复正常。幼鼠的试验结果与成年鼠的结果一样，药理作用及毒性均未见差异。

（3）慢性毒性：

A. Beagle 犬

180 g/kg 给 Beagle 狗连续皮下注射 rhG-CSF29 天可产生较明显的毒副反应，主要表现为间歇性体温升高，食欲减退，部分动物心电图Ⅱ导 T 波倒置加深，注射部位皮肤增厚或出现红斑，皮下组织高度水肿，炎性细胞大片浸润，局灶性片状坏死，部分动物骨髓原始细胞增生，脾脏增大，脾细胞增长活跃，AST 和 T-Bil 一过性增高，个别动物肝细胞有病理改变。但上述变化在停药 30 天可恢复正常。

60 g/kg 剂量长期给药可产生轻度的毒性反应，主要表现为部分动物发热，食欲减退，对注射局部皮肤组织的刺激性损伤，对骨髓和脾脏产生比 180 g/kg 剂量较轻的可逆性病理变化。

20 g/kg 剂量长期给药未见对 Beagle 狗产生明显的毒性反应。rhG-CSF20 g/kg 长期皮下注射对 Beagle 狗是安全剂量，该剂量为本品临床常用剂量 5 g/kg 的 4 倍。

B. 大鼠

rhG-CSF 连续皮下注射 90 天对大鼠的毒性随剂量的增加有明显的毒效关系。

500 g/kg 是有明显毒性的剂量，在此剂量下，动物体重 1 周后增长速度低于对照组，雄性动物直到试验结束仍未恢复到正常水平，且差异显著。AST 于 30 天时一过性增高，超出正常范围。与造血有关的指标中，骨髓象 30 天的粒系比例较对照组升高，红系相对降低，粒红比差异显著。脾的脏器系数在 30、60 天时明显高于对照组和其他各组。网织红细胞也高于对照组。其他指标未见明显异常。

100 g/kg 可认为是基本无毒性反应的剂量，为临床常用剂量的 20 倍。该组动物给药 3 周、4 周时，动物有短时的体重降低，30 天时网织红细胞一过性较对照组升高，骨髓象中粒红比明显高于对照组，可能是该药对粒系的药效反应。

20 g/kg 为安全剂量，是临床常用剂量的 4 倍。在 90 天连续给药过程中均未见本品对动物有明显的毒性影响，仅骨髓象中粒红比例较对照组高，考虑为制品本身的药效作用。

（4） 生殖毒性：

分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为 500 g/kg/日以上。在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为 100 g/kg/日以上、4 g/kg/日，在 20 g/kg/日以上时可见新生鼠的发育抑制。

另外，在兔器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿的无作用剂量分别为 20 g/kg/日、5 g/kg/日，在 80 g/kg/日时出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在 20 g/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。

（5）抗原性：

给豚鼠、兔及鼠同时用免疫增强剂（FCA 或氢氧化铝凝胶）时出现抗原性，而在单独给药时未见抗原性。用兔做大肠杆菌异种蛋白抗原性试验，并用 FCA 时可见抗体效价升高，而单独用本药时未见抗体效价的升高。另外，在临床试验中，未发现针对本药的抗体产生及来源于大肠杆菌的异种蛋白的抗体效价的升高。

（6）其他：

全身过敏反应试验、致突变试验、局部刺激性试验及致热试验均未见异常。