贺维力（阿德福韦酯片）

阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1μM。但对人类 DNA 多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18μM 和 0.97μM。

通过转染 HBV 的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制 50% 病毒 DNA 复制的浓度（IC50）是 0.2~2.5μM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV 活性。

对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清 HBV DNA 的患者进行长期(96-144 周)的耐药基因型分析，确定 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 4-14 倍，产生这种变异的 6 名患者的血清 HBV DNA 水平均出现反跳。rtA181V 变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低 2.5-3 倍，产生这种变异的 3 名患者中，2 名的血清 HBV DNA 水平出现反跳。

在 HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M + rtM204V、rtV173L）的重组 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关空变 HBV 的患者体内，阿德福韦也显示了抗 HBV 作用，其使血清 HBV DNA 下降的中位为 4.3log10 拷贝数/毫升。含 DNA 多聚酶突变（rtT128N 和 rtR153Q 或 rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的 rtN236T 变异 HBV 株在体外对拉米夫定的敏感性降低 2-3 倍，但体内仍对拉米夫定敏感。表达为阿德福韦耐药相关的 rtA181V 变异 HBV 株在体外对拉米夫定的敏感性降低 3 倍。

阿德福韦酯的耐药性会导致病毒载量的反弹，从而加重乙型肝炎，使肝功能衰退，导致肝功能失代偿，并有可能致死。

对于具有拉米夫定闹药证据的患者（rtL180M、rtA181T，和/或 rtM2041V）或者之前有拉米夫定暴露的患者，为了降低耐药性奉贤，阿德福韦酯应与拉米夫定联合用药，而不能单独使用。

对于接受阿德福韦酯单药治疗的患者，为降低耐药性的风险，如果血清 HBV DNA 的水平持续高于 1000 拷贝数/ml 时，应考虑更改治疗方案。

吸收

阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品 10 mg 后阿德福韦的生物利用度为 59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度(C<SUB>max)的中位数时间为 1.75 小时（范围：0.58-4.0 小时）。C<SUB>max的中位数为几何平均值 16.70（9.66-30.56）ng/mL，AUC<SUB>0-<SUB>∞的中位数为 204.40（109.75-356.05）ng·h/mL（相应平均值见表 1-3）。中国人口服本品 10 mg 的药代动力学参数参见表 1-1。

食物对口服吸收的影响

阿德福韦酯 10 mg 与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。

分布

临床前研究表明，口服阿德韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在 0.1 到 25 μg/mL 内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率 ≤ 4%。静脉给药 1.0 或 3.0 mg/kg/天后的稳态分布容积分别为 392±75 和 352±9 mL/kg。

代谢

口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下（大于 4，000 倍），阿德福韦不抑制下列任何一种人类 CYP450 同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。

消除

阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯 10 mg 多次给药后，24 小时后尿中可以回收到给药剂量的 45%，血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为 7.22 小时（4.72-10.70 小时）。

中国健康受试者、美国健康受试者和美国 HBV 患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。（见表 10-1，10-2、10-3）

表 10-1.本品在中国健康受试者中的药代动力学参数（几何平均值）

表 10-2 本品在美国健康受试者中的药代动力学参数（几何平均值）

表 10-3 本品在美国 HBV 患者中的药代动力学参数（几何平均值）

注：AUC 和 Cmax 为几何平均值，tmax，t1/2λz（h）和 CL 青脏为中位数

*：AUC0-tau

a：按估计体重 60 kg 换算，例如 163（mL/h/kg） = 163/1000(L/h/kg)

163/1000(L/h/kg) × 60 kg = 9.78（L/h）

线性/非线性：

阿德福韦酯用药剂量在 10-60 mg 范围内时，其药代动力学参数与用药剂最成正比且不受多次给药的影响。

特殊人群

性别

阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。

老年人

目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。

儿童

目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童体内的药代动力学资料。

种族

现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。

肾功能损害的患者

中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，阿德福韦的 Cmax、AUC0-∞和 t1/2 均增加。所以建议肌酐清除率 ＜ 50 mL/min（毫升/分钟）的患者或已经有 ESRD 和需要透析的患者在使用阿德福韦酯 10 mg 治疗时，需要调整给药间隔时间（见[用法用量]）。阿德福韦在不同程度肾功能不全的非慢性乙型肝炎患者中的药代动力学参数见表 2。在该研究中，受试者接受阿德福韦酯单剂 10 mg。

4 小时的血液透析大约能清除 35％的阿德福韦剂量。腹膜透析清除阿德福韦的的效果尚未评估。

肝脏功能损害的患者

中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。

慢性毒性：在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量（10 mg/天）下暴露量的 3-10 倍。

遗传毒性：在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中（有或无代谢活化），阿德福韦有致突变作用。但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达 2000 mg/day 无染色体断裂剂作用。

阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核实验中，阿德韦无染色体断裂剂作用；在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的 Ames 细菌回复突变实验中（经过或未经代谢活化的情况下），阿德福韦无致突变性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的 19 倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量 10 mg/天的 23 倍和 40 倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的 38 倍），胚胎毒性和胎鼠畸形（全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结）发生率的增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量 12 倍时，未见不良影响。

致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂（10 mg/天）暴露量的 10 倍和 4 倍，未见致癌作用。

化学名称为：9-[2-[[二（新戊酰氧）甲氧] 氧膦基]甲氧]乙基]腺嘌吟

分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P

分子量：501.48