瑞白（人粒细胞刺激因子注射液）

6.0 × 10⁶IU（100 μg）/0.6 mL/支；

9.0 × 10⁶IU（150 μg）/0.9 mL/支；

1.2 × 10⁷IU（200 μg）/1.2 mL/支；

1.8 × 10⁷IU（300 μg）/0.9 mL/支。

本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子（G-CSF）。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。hG-CSF 是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。

本品经静脉或皮下注射后主要分布在肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，并主要由尿排泄。经皮下注射时，半衰期为 3.5 小时，清除率为 0.5-0.7 mL/min/kg。

急性毒性：小鼠尾静脉一次注射 5040 μg/kg 本品，相当于一般临床注射用剂量的 1000 倍。连续观察 10 天， 未观察到中毒反应。

亚急性毒性：对小鼠给药 4 周（静脉注射、皮下注射），13 周（静脉注射）的无毒性反应剂量为 1 μg/kg/日。给予 10 μg/kg/日以上时，可见小鼠后肢股骨内膜的骨吸收与骨形成、ALP 上升、脾脏重量增加等现象。在 4 周、13 周给药（静脉注射）试验中，这些现象在停药后消失。对猴给药 4 周、13 周（静脉注射）的无毒性反应用剂量分别为 10 μg/kg/日、1 μg/kg/日以上，用 1000 μg/kg/日的剂量给药 4 周后发生急剧的白细胞数增加（为给药前的 15-28 倍），被认为是发生脑出血死亡的原因，而用 100 μg/kg/日的剂量给药 13 周未出现死亡。另外，在各个有效剂量内可见骨髓中的原红细胞减少、脾脏肿大等现象。13 周给药试验在停药以后，上述现象恢复正常。幼鼠的试验结果与成年鼠的结果一样，药理作用及毒性均未见差异。

慢性毒性：180 μg/kg 给 Beagle 狗连续皮下注射 hG-CSF 29 天可产生较明显的毒副反应，主要表现为间歇性体温升高，食欲减退，部分动物心电图 II 导 T 波倒置加深，注射部位皮肤增厚或出现红斑，皮下组织高度水肿，炎性细胞大片浸润，局灶性片状坏死，部分动物骨髓原始细胞增生，脾脏增大，脾细胞增长活跃，AST 和 T-Bil 一过性增高，个别动物肝细胞有病理改变。但上述变化在停药 30 天可恢复正常。60 μg/kg 剂量长期给药可产生轻度的毒性反应，主要表现为部分动物发热，食欲减退，对注射局部皮肤组织的刺激性损伤，对骨髓和脾脏产生比 180 μg/kg 剂量较轻的可逆性病理变化。20 μg/kg 剂量长期给药未见对 Beagle 狗产生明显的毒性反应。hG-CSF 20 μg/kg 长期皮下注射对 Beagle 狗是安全剂量，该剂量为本品临床常用剂量 5 μg/kg 的 4 倍。hG-CSF 连续皮下注射 90 天对大鼠的毒性随剂量的增加有明显的毒效关系。500 μg/kg 是有明显毒性的剂量，在此剂量下，动物体重 1 周后增长速度低于对照组，雄性动物直到试验结束仍未恢复到正常水平，且差异显著。AST 于 30 天时一过性增高，超出正常范围。与造血有关的指标中，骨髓象 30 天的粒系比例较对照组升高，红系相对降低，粒红比差异显著。脾的脏器系数在 30、60 天时明显高于对照组和其他各组。网织红细胞也高于对照组。其他指标未见明显异常。100 μg/kg 可认为是基本无毒性反应的剂量，为临床常用剂量的 20 倍。该组动物给药 3 周、4 周时，动物有短时的体重降低，30 天时网织红细胞一过性较对照组升高，骨髓象中粒红比明显高于对照组，可能是该药对粒系的药效反应。20 μg/kg 为安全剂量，是临床常用剂量的 4 倍。在 90 天连续给药过程中均未见本品对动物有明显的毒性影响，仅骨髓象中粒红比例较对照组高，考虑为制品本身的药效作用。

生殖毒性：分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为 500 μg/kg/日以上。在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为 100 μg/kg/日以上和 4 μg/kg/日，在 20 μg/kg/日以上时可见新生鼠的发育抑制。另外，在兔器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿的无毒性反应剂量分别为 20 μg/kg/日和 5 μg/kg/日，在 80 μg/kg/日时出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在 20 μg/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。

抗原性：给豚鼠、兔及鼠同时用免疫增强剂（FCA 或氢氧化铝凝胶）时出现抗原性，而在单独给药时未见抗原性。用兔做大肠埃希菌异种蛋白抗原性试验，并用 FCA 时可见抗体效价升高，而单独用本药时未见抗体效价的升高。另外，在临床试验中，未发现针对本药的抗体产生及来源于大肠杆菌的异种蛋白的抗体效价的升高。

其他：全身过敏反应试验、致突变试验、局部刺激性试验及致热试验均未见异常。