克力芝（洛匹那韦/利托那韦口服液体）

本品禁用于已知对其任何成份（包括利托那韦）有临床显著超敏反应（如中毒性表皮坏死松解、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑、荨麻疹、血管性水肿）的患者。

本品不能与那些高度依赖 CYP3A 清除和可升高其血药浓度而引起严重和/或致命事件相关的药物合用。

本品与显著降低洛匹那韦血浆浓度的强效 CYP3A 诱导剂联合用药可能会引起潜在的病毒学治疗失败以及可能的耐药性和交叉耐药性。

表 7.禁止与本品合用的药物

作用机理

洛匹那韦是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，可以阻断 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。

抗病毒活性

分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞检测了洛匹那韦对实验室 HIV 株和临床 HIV 分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同 HIV-1 亚型 B 的实验室病毒株的 50% 有效浓度（EC50）在 10～27nM (0.006～0.017 μg/mL, 1 μg/mL = 1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的 50% 有效浓度在 4～11nM (0.003～0.007 μg/mL)之间（n = 6）。在含 50% 人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的 EC50 平均为 65～289nM (0.04～0.18 μg/mL)，相当于减弱了 7～11 倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究证实，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同 HIV-2 病毒株的 EC50 值在 12～180nM (0.008～113 μg/mL)之间。

耐药性

已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的 HIV-1 分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。

目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项 III 期研究中，包括 653 例未接受过抗反转录病毒治疗的患者（研究 863），在第 24、32、40 和/或 48 周时血浆 HIV 载量大于 400 拷贝/mL 的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37 例经本品治疗的可评价患者中，未发现对本品产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，本品耐药性的选择作用 (研究 940) 与成年人中的情况 (研究 863) 似乎是一致的。

在本品治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对本品的耐药。在一项有 227 名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的 II 期试验中，用本品治疗 12～100 周后其体内病毒 RNA 可定量（>400 拷贝/mL）的 23 名患者中，有 4 名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有 3 名以前接受过单个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1 名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受本品治疗前，4 名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对本品治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。

交叉耐药性-临床前研究

在 HIV 蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在本品治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。

研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n = 13）和沙奎那韦（n = 4）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于 4 倍。对茚地那韦（n = 16）和利托那韦（n = 3）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了 5.7 和 8.3 倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。

临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用本品的抗病毒活性

通过分析接受过本品治疗的患者对本品的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。

本品的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T 和 I84V。表 13 给出根据研究 888 和 765（参见【适应症】和【用法用量】）以及研究 957（见表 15）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的 48 周的病毒学应答（HIV RNA <400 拷贝/mL）。

在研究 957 中对与洛匹那韦基线表型敏感性有关的本品治疗的病毒学应答进行了测定。本研究包括 56 例未接受过 NNRTI 治疗的患者，这些患者以前至少用过 2 种蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦），但 HIV RNA 的载量仍大于 1000 拷贝/mL，这些患者随机接受与依非韦仑和核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用的本品的两个剂量中的一个剂量。洛匹那韦对 56 株基线病毒分离株的 EC50 值为野生型病毒株 EC50 值的 0.5～96 倍。55%(31/56) 的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低 4 倍以上。这 31 株病毒株对洛匹那韦的敏感性降幅的中位值为 18 倍。表 16 给出了根据基线洛匹那韦敏感性确定的治疗应答。

已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和 HIV 感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由 CYP3A 代谢。利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同研究中，HIV 感染患者服用本品 400/100 mg 每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高 15～20 倍。利托那韦的血浆浓度比其根据 600 mg 每日两次给药所得浓度的 7% 还低。洛匹那韦的体外抗病毒 EC₅₀约比利托那韦低 10 倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。

图 1 是 HIV 感染的成年患者(n = 19)中的药代动力学研究结果，图中显示了本品 400/100 mg 每日两次，与食物同服用药 3 周后洛匹那韦和利托那韦的平均稳态血浆浓度。

吸收

在一项 HIV 阳性受试者的药代动力学研究中（n = 19），本品 400/100 mg 每日两次，与食物同服，多次给药，连续 3 周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为 9.8±3.7 μg/mL（均值±SD），约在给药后 4 小时达到峰值。清晨给药前的平均稳态谷浓度为 7.1±2.9 μg/mL。给药间期的最低血浓度为 5.5±2.7 μg/mL，洛匹那韦在 12 小时给药间期内的平均 AUC 为 92.6±36.7 μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。在不禁食的条件下（500 千卡，25% 来自脂肪），给予本品软胶囊和口服液所得的洛匹那韦浓度相近。而在禁食状态给药后，本品口服液产生的洛匹那韦平均 AUC 和 Cmax 均比软胶囊的低 22%。

食物对口服吸收的影响

在进中度脂肪餐（500～682 千卡，23～25% 来自脂肪）的同时单次给予本品软胶囊 400/100 mg，洛匹那韦的 AUC 和 C_max比禁食条件下分别平均提高了 48% 和 23%。对于本品口服液，洛匹那韦的 AUC 和 C_max分别增加 80% 和 54%。与禁食状态相比，本品与高脂饮食（872 千卡，56% 来自脂肪）同服时，对于洛匹那韦软胶囊，AUC 和 Cmax 分别增加 97% 和 43%，对于本品口服液，则分别增加 130% 和 56%。为了提高生物利用度、减少药代动力学变异，本品应与食物同服。

*分布 *

稳态时，洛匹那韦约有 98～99% 与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与 AAG 的亲和力更高。在稳态下，本品 400/100 mg 每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和 HIV 阳性患者之间情况相似。

代谢

人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦可经肝细胞色素 P450 系统广泛代谢，且几乎仅由 CYP3A 同功酶代谢。利托那韦是一个强效的 CYP3A 抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体¹⁴C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品 400/100 mg 后，血浆放射活性的 89% 来自母体药物。在人体中至少已鉴别出 13 个洛匹那韦的氧化代谢产物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在 10 至 16 日后达到稳定。

消除

给予¹⁴C-洛匹那韦/利托那韦 400/100 mg 8 日后，在尿和粪便中检测到的¹⁴C-洛匹那韦分别占给药剂量的 10.4±2.3% 和 82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的 2.2% 和 19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的 3%。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F)为 5.98±5.75L/hr（均值±SD，N = 19）。

每日一次的给药剂量

已在未接受过抗反转录病毒治疗的 HIV 感染的受试者进行本品每日一次的药代动力学评估。口服本品 800/200 mg 和恩曲他滨 200 mg 及替诺福韦 DF300 mg 联合用药作为每日一次的治疗方案。与食物一同服用本品 800/200 mg 每日一次(n = 24)，连续 4 周，产生的洛匹那韦血浆浓度峰值（均值±SD，Cmax）为 11.8±3.7 μg/mL，此种情况发生在服药后大约 6 小时。在早晨服用前平均稳态谷浓度为 3.2±2.1 μg/mL，在服药间隔期间最低浓度为 1.7±1.6 μg/mL。在 24 小时服药间隔期洛匹那韦的 AUC 平均值为 154.1±61.4 μg·h/mL。

也在已接受过抗反转录病毒治疗的 HIV-1 感染的受试者进行本品每日一次的药代动力学评估。在已接受过治疗的受试者中每日一次给药本品的洛匹那韦暴露量（C_max，AUC[0-24 h，Ctrough）与在初次接受治疗的受试者中每日一次给药洛匹那韦的暴露量相当。

对心电图的影响

在一项随机、安慰剂和活性药物（莫西沙星 400 mg 每日一次）对照的交叉研究中，在 39 名健康成年受试者中，在第 3 天的 12 小时内进行了 10 次测量，以评价 QTcF 间期。在基线校正后，与安慰剂相比，本品 400/100 mg 每日两次组和超剂量的 800/200 mg 每日两次组在 QTcF 间期方面的最大平均时间匹配的（95% 置信区间上限）差异分别为 5.3（8.1）和 15.2（18.0）毫秒（msec）。本品 800/200 mg 每日两次给药导致第 3 天的平均 Cmax 高于使用已批准的每日一次和每日两次本品剂量在稳态下观察到的平均 Cmax 大约 2 倍。

在相同研究中，在服用本品的受试者中第 3 天时也观察到 PR 间期延长。

与安慰剂相比，在 400/100 mg 每日两次和超治疗剂量 800/200 mg 每日两次服用本品组，在基线校正后的 PR 间期方面的最大平均（95% 置信区间上限）

差异分别为 24.9（21.5，28.3）和 31.9（28.5，35.3）毫秒（参见【注意事项】）。

特殊人群

性别，种族和年龄

未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。

*儿童患者 *

在 53 名年龄在 6 个月至 12 岁的儿童患者中研究了本品 300/75 mg/m²每日两次和 230/57.5 mg/m2 每日两次的药代动力学。230/57.5 mg/m² 每日两次（不给予奈韦拉平）方案和 300/75 mg/m2 每日两次（给予奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受 400/100 mg 每日两次方案（不给予奈韦拉平）的成年患者中得到的血浆浓度相近。尚未在儿童患者中评估本品每日一次的治疗方案。

在给予本品 230/57.5 mg/m2 每日两次（不给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 72.6±31.1 μg·h/mL、8.2±2.9 μg/mL、3.4±2.1 μg/mL；给予本品 300/75 mg/m²每日两次（给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 85.8±36.9 μg·h/mL、10.0±3.3 μg/mL、3.6±3.5 μg/mL。奈韦拉平给药方案为 7 mg/kg 每日两次（6 个月～8 岁）或 4 mg/kg 每日两次（8 岁以上）。

研究 1030 对 6 周左右（n = 9）和 6 周至 6 个月间（n = 18）的婴幼儿进行了每次 300/75 mg/m2、每日两次剂量的药代动力学的评价。结果显示，在不联合 NNRTI 治疗的情况下，在 6 周左右的婴幼儿中，平均稳态洛匹那韦 AUC12、Cmax 和 C12 分别是 43.4±14.8ugh/mL、5.2±1.8 μg/mL 和 1.9±1.1 μg/mL，6 周至 6 个月间婴幼儿的分别是 74.5±37.9gh/mL、9.4±4.9 和 3.1±1.8 g/mL，研究 1038 对 2 岁-18 岁既往治疗失败的儿童和青少年中（第一组：每次 400/100 mg/m2、每日两次 + 2NRTIs；第二组：每次 480/120 mg/m2、每日两次 + ≥ 1NRTI + 1NNRTI）的药代动力学特征进行了评价（n = 26）。结果显示，每次 400/100 和 480/120 mg/m2 会产生较高的洛匹那韦暴露量，几乎所有受试者的洛匹那韦 AUC12 均超过 100ugh/mL。两组受试者同时达到了相对较高的平均最低洛匹那韦浓度。

妊娠

在一开放性药代动力学研究中，12 名 HV 感染的孕妇接受了每日两次服用本品 400 mg/100 mg（两片 200/50 mg 片剂）的治疗，作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分。在妊娠中期（20 至 24 周妊娠）、妊娠末期（30 周妊娠）和产后 8 周期间，测量洛匹那韦用药后 12 小时的血浆浓度。与产后相比，在妊娠中期和妊娠末期的洛匹那韦 C12 h 值下降大约 40%，在接受 400 mg/100 mg 每日两次治疗的患者中没有与本品相关的耐药性突变的记录，这种降低被认为没有临床意义。

肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中进行过洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾的清除率可以忽略不计，因此肾功能不全患者的总体清除率预期不会下降。

肝功能不全患者

洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。与肝功能正常的 HIV 感染受试者（n = 12）相比，本品 400 mg/100 mg 每日两次在 HIV 合并 HCV 感染、伴随轻到中度肝功能不全的患者（n = 12）中的洛匹那韦的 AUC 值升高了 30%、Cmax 升高了 20%。另外，在轻度和中度肝功能不全患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率在统计学上显著低于对照组（分别为 99.09% 和 99.31%）。肝功能不全患者慎用本品。尚未在有严重肝功能不全的 HIV 患者中进行本品研究（参见【注意事项】）。

药物相互作用

（参见【禁忌】【注意事项】和【药物相互作用】）

本品在体外是 P450 同功酶 CYP3A 的抑制剂。同时给予本品和主要由 CYP3A 代谢的药物可导致合用药物浓度升高，从而增强或延长合用药物的疗效和不良反应（参见【禁忌】）。

本品在临床治疗浓度下不对肝脏 CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 产生抑制作用。

体内试验表明本品能够诱导自身代谢，增加某些由细胞色素 P450 酶代谢和葡萄苷酸化代谢的药物的生物转化。

本品由肝脏 CYP3A 代谢。诱导肝脏 CYP3A 活性的药物预期将增加洛匹那韦的清除，导致洛匹那韦血药浓度下降。合用本品和其它抑制肝脏 CYP3A 的药物可能增加洛匹那韦的血浆浓度，但在酮康唑没有观察到这一现象。

研究者对本品与其它可能合并使用的药物及一些普遍作为研究药代动力学相互作用的代表性药物进行了药物相互作用研究。表 17（其它药物对洛匹那韦的影响）和表 18（本品对其它药物的影响）总结了本品合并用药对 AUC 值、C_max和 C_min的影响。这里没有列出其它药物对利托那韦的影响，因为它们通常与在洛匹那韦中观察到的结果有关（如果洛匹那韦浓度下降，利托那韦的浓度也下降），除非在表格脚注给以说明。关于临床建议的信息参见【药物相互作用】中的表 9。

未接受过抗反转录病毒治疗的患者

研究 863：比较本品每日两次 + 司他夫定 + 拉米夫定与奈非那韦每日三次 + 司他夫定 + 拉米夫定

研究 863 是一项正在进行的、随机、双盲、多中心试验，在 653 名未接受过抗反转录病毒治疗的患者中对本品（400/100 mg 每日两次）加司他夫定和拉米夫定与奈非那韦（750 mg 每日三次）加司他夫定和拉米夫定进行比较。患者的平均年龄为 38 岁（范围：19～84 岁），其中，57% 为白种人，80% 为男性。基线时 CD4 细胞平均计数为 259 个细胞/mm3（范围：2～949 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1RNA 平均为 4.9 log10 拷贝/mL（范围：2.6～6.8 log10 拷贝/mL）。

随机化治疗的治疗反应和结果见表 10。

表 10.48 周的随机化治疗结果（研究 863）

经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 和 HIV RNA < 50 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于奈非那韦组（分别为 75%:62% 以及 67%:52%）。根据基线 HIV RNA 水平亚组确定的治疗反应见表 11。

表 11.根据基线病毒载量确定的经过 48 周治疗后的应答者比例（研究 863）

经过 48 周的治疗，本品组的 CD₄细胞计数相对基线时平均增加 207 个细胞/mm³ ，奈非那韦组相对基线时平均增加 195 个细胞/mm³。

研究 730：本品片剂每日一次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨对比本品片剂每日两次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨

研究 730 是一项随机、开放性、多中心试验，旨在 664 例未接受抗反转录病毒治疗的患者中比较本品每次 800/200 mg、每日一次 + 替诺福韦 DF 和恩曲他滨与本品每次 400/100 mg、每日两次 + 替诺福韦 DF 和恩曲他滨进行比较。按照 1：1 的比例对患者进行随机分组，接受本品每次 800/200 mg、每日一次（n = 333）或本品每次 400/100 mg、每日两次（n = 331）。每一组内进一步的分层是 1：1（片剂与胶囊）。在第 8 周时，将给予胶囊的患者改为使用片剂，并维持其随机分配的给药方案。患者给予恩曲他滨每次 200 mg、每日一次和替诺福韦 DF 每次 300 mg、每日一次。患者的平均年龄是 39 岁（范围：19-71）；75% 是白人，78% 是男性。平均基线 CD4 + 细胞计数是 216 个细胞/mm³（范围：20-775 个细胞/mm³），平均的基线血浆 HIV-1 RNA 是 5.0log10 拷贝/mL（范围：1.7-7.0log10 拷贝/mL）。直至第 48 周时随机治疗的治疗结果见表 12。

经过 48 周的治疗后，78% 的本品每日一次组患者和 77% 的本品每日两次组患者达到并维持 HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 的水平（差异的 95% 置信区间：-5.9%-6.8%）。平均 CD4 + 细胞计数在第 48 周增高，其中本品每日一次组是 186 个细胞/mm³，本品每日两次组是 198 个细胞/mm³。

研究 888 是一项随机、开放、多中心试验，在 288 名接受过单一蛋白酶抑制剂治疗但未接受过非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的患者中比较本品（400/100 mg 每日两次）加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂与研究者选择的蛋白酶抑制剂加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂的疗效。患者的平均年龄为 40 岁（范围：18～74 岁），其中，68% 为白种人，86% 为男性。基线时 CD4 细胞计数平均为 322 个细胞/mm³（范围：10～1059 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1 RNA 平均为 4.1 log₁₀拷贝/mL（范围：2.6～6.0 log₁₀拷贝/mL）。

48 周的随机化治疗的治疗反应和结果见表 13。

经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于研究者选择的蛋白酶抑制剂组（分别为 57% 和 33%）。

经过 48 周的治疗，本品组 CD4 细胞计数相对基线时平均增加 111 个细胞/mm3，研究者选择的蛋白酶抑制剂组平均增加 112 个细胞/mm³。

M06-802 是一项随机、开放性研究，在 599 例接受当前抗病毒治疗过程中，出现可检测到的病毒载量的受试者中，对本品片剂采用每日一次和每日两次方式给药的安全性、耐受性和抗病毒活性进行比较。受试者中，两治疗组 55% 的受试者之前尚未接受过蛋白酶抑制剂治疗，81-88% 的受试者接受过既往 NNRTIs 作为抗-HIV 治疗方案的一部分。按照 1：1 对患者进行随机分组，接受本品每次 800/200 mg、每日一次（n = 300）或本品每次 400/100 mg、每日两次（n = 299）。同时根据研究者的选择给予患者至少两种核苷/核苷酸反转录酶抑制剂。所招募患者的平均年龄是 41 岁（范围：21-73）；51% 是白人，66% 是男性。平均的基线 cD4 + 细胞计数是 254 个细胞/mm³（范围：4-952 个细胞/mm³），平均的基线血浆 HIV-1RNA 是 4.3log10 拷贝/mL。

（范围：1.7-6.6log10 拷贝/mL）。

有关直至第 48 周时随机治疗的治疗反应和结局，请参见表 14 所示。

研究 720（未接受过抗反转录病毒治疗的患者）和研究 765（已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者）均为随机、盲法、多中心试验，两项试验对本品最多三个剂量水平（200/100 mg 每日两次[仅限研究 720]、400/100 mg 每日两次和 400/200 mg 每日两次）的治疗进行评估。研究 720 中，所有患者在第 48～72 周的剂量调整为 400/100 mg 每日两次。研究 720 中患者的平均年龄为 35 岁，其中 70% 为白种人，96% 为男性，而研究 765 中患者的平均年龄为 40 岁，其中 73% 为白种人，90% 为男性。研究 720 和研究 765 中患者的基线时 CD4 细胞计数平均（范围）分别为 338 (3～918)和 372 (72～807) 个细胞/mm³。研究 720 和研究 765 中患者的基线血浆 HIV-1 RNA 水平平均（范围）分别为 4.9 (3.3～6.3)和 4.0 (2.9～5.8) log₁₀拷贝/mL。

在研究 720 中，经过 360 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 61% (59%) [n = 100]。在完成 360 周治疗且进行 CD4 细胞计数测定的患者[n = 60]，CD4 细胞计数平均（中位）增加 501 (457) 个细胞/mm3。39 名（39%）患者退出研究，其中，15 名（15%）患者由于不良事件退出，1 名(1%)患者死亡。在研究 765 中，经过 144 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 54% (50%) [n = 70]，相对应的 CD4 细胞计数平均增加 212 个细胞/mm³。27 名（39%）患者退出研究，其中 9 名(13%)患者由于不良事件退出，2 名(3%)患者死亡。

儿童患者 研究 1030 是一项开放、多中心、剂量探索试验，在 14 天至 6 个月的 HIV-1 感染婴幼儿中对每次 300/75 mg/m²，每日两次 + 2NRTIs 剂量的含洛匹那韦 80 mg/mL 和利托那韦 20 mg/mL 本品口服液的药代动力学特点、耐受性、安全性和疗效进行评价。

共招募 10 例 14 天至 6 周的婴幼儿，中位（范围）年龄是 5.7（3.6-6.0）周，所有婴幼儿均完成了 24 周研究。入选时的中位（范围）HIV-1RNA 是 6.0（4.7-7.2）log₁₀拷贝/mL。10 例婴幼儿中的 7 例，其第 24 周时的 HIV-1 RNA<400 拷贝/mL。进入时，中位（范围）CD4 + 比例是 41（16-59），在 6 例获得了数据的婴幼 9 儿中，第 24 周与基线相比的中位降低是 1%（95%C1：-10，18）。 所招募的 21 例婴幼儿在 6 周至 6 个月间，中位（范围）年龄是 14.7（6.9-25.7）周，21 例中的 19 例婴幼儿完成了 24 周研究。进入时，中位（范围）HIV RNA 水平是 5.8（3.7-6.9）log₁₀拷贝/mL。21 例中的 10 例婴幼儿第 24 周时的 HIVRNA<400 拷贝/mL。进入时，中位（范围）CD4 + 比例是 32（11-54），在 19 例获得了数据的婴幼儿中，第 24 周与基线相比的中位增高是 4%（95%C1：-1，9）。

研究 940 是一项开放性、多中心试验，在 100 例初次接受抗反转录病毒治疗（44%）和有治疗经验（56%）的儿童患者中对的本品口服液的药代动力学特征、耐受性、安全性和疗效进行评价。所有患者均为初次接受非核苷反转录酶抑制剂治疗。患者随机分组接受 230 mg 洛匹那韦/57.5 mg 利托那韦/m²或 300 mg 洛匹那韦/75 mg 利托那韦/m²。初次治疗患者同时接受拉米夫定和司他夫定。经治患者接受奈韦拉平十最多两种核苷反转录酶抑制剂。

每位患者经过三周的治疗后，评价两种给药方案的安全性、疗效和药代动力学特征。经分析，所有的患者继续接受 300 mg 洛匹那韦/75 mg 利托那韦/m²剂量。患者的平均年龄是 5 岁（范围：6 个月-12 岁），其中 14% 的患者不到 2 岁。平均基线 CD4 + 细胞计数是 838 个细胞/mm³，平均基线血浆 HIV-1 RNA 是 4.7log₁₀拷贝/mL，经过 48 周的治疗后，在初治患者中，达到并维持 HIV-1RNA<400 拷贝/mL 的患者比例是 80%，经治患者的对应比例是 71%。直至 48 周中，在初治患 者中，CD4 + 细胞计数与基线相比的平均增高是 404 个细胞/mm³，经治患者的对应数值是 284 个细胞/mm³。48 周时，2 例患者（2%）提前退出了研究。一例初治患者继不良反应后提前退出，一例经治患者在发生 HIV-1 相关性事件后提前退出。

以下为儿童患者的剂量选择依据： 1.在接受每次 300/75 mg/m²、每日两次无奈韦拉平联用的 14 天至 6 个月儿童患者中，血浆浓度低于成人或年长儿童中所观察到的水平。该剂量使 55% 患者（70% 的患者在<6 周时开始治疗）的 HIV-1RNA<400 拷贝/mL。

2.在 6 个月-12 岁的儿童患者中，每次 230/57.5 mg/m²口服液、每日两次无奈韦拉平联用方案和每次 300/75 mg/m2 口服液、每日两次有奈韦拉平联用方案所产生的洛匹那韦血浆浓度近似于接受每次 400/100 mg、每日两次方案（无奈韦拉平）的成人患者所达到的水平。上述剂量所获得的治疗益处（HIV-1RNA<400 拷贝/mL 的患者比例）与在成人临床试验中所观察到的类似。

3.在接受每次 400/100 mg/m2 或 480/120 mg/m2（联合依非韦伦）、每日两次的 12-18 岁患者中，血浆浓度较接受每次 230/57.5 mg/m2 的 6-12 岁患者高出 60-100%。平均表观清除率与在接受标准剂量的成人患者和 6-12 岁患者中所观察到的近似。虽然既往治疗失败患者的 HIV-1RNA 改变小于预期，但药代动力学数据支持在 6-12 岁儿童患者中使用类似的剂量，不可超过推荐的成人剂量。

4.在所有年龄组中，使用患者的洛匹那韦处方剂量，将基于体表面积的用量转为基于体重的用量

遗传毒性

洛匹那韦和利托那韦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

洛匹那韦和利托那韦以 2：1 比例联合给药时，10/5、30/15 或 100/50 mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。以 AUC 计，100/50 mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.7 倍和 1.8 倍。

妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。

在母体中毒剂量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟）。

家兔在母体中毒剂量（80/40 mg/kg/日）下未见胚胎和胎仔发育毒性。以 AUC 计，家兔在 80/40 mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.6 倍和 1.0 倍。

在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在 40/20 mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性（分娩过程中及产后 21 天内新生仔鼠的存活率降低）。

致癌性

小鼠和大鼠连续 104 周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量（以 AUC0-24hr 计）的 1.6-2.2 倍（小鼠）、0.5 倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。

利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。以 AUC 计，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品 400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 4 倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的 9 倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（400/100 mg、每日 2 次）下暴露量的 0.7 倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。