注射用吗替麦考酚酯（双鹤药业）

吗替麦考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA 对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制淋巴细胞增殖所需的 MPA 浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA 还能通过直接抑制 B 细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的 MMF 并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-II 和其受体表达，这点也不同于环孢素、FK-506。此外，MPA 介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA 可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。MMF 主要通过干扰嘌呤代谢起作用。机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径，即经典途径及补救途径。单磷酸次嘌呤脱氢酶（IMPDH）是经典途径的关键限速酶之一，它存在两种同功异构体（I 型和 II 型），当淋巴细胞刺激分化时，II 型 IMPDH 基因表达明显上调，而 I 型 IMPDH 基因的表达不变。MPA 是-IMPDH 潜在的，选择的、可逆的、非竞争的抑制剂，II 型 IMPDH 对其极为敏感（对其抑制作用为 I 型的 4-5 倍），MPA 通过抑制 IMPDH 使细胞内鸟苷酸（GTP 和 dG-PT）耗竭，从而干扰 DNA 的合成，使细胞固定于 GI-S 期不能增殖。研究表明，人的 T 和 B 淋巴细胞不同于其它细胞，它高度依赖经典途径合成鸟嘌呤核苷酸，因而 MMF 对淋巴细胞表现出较其它细胞更强的抗增殖效应。MMF 通过抑制 IMPDH 的活性，明显降低淋巴细胞内 GTP 和 dGTP 含量，生物学效应表现为腺苷酸/鸟苷酸比例失调，影响 DNA 的合成；在 DNA 合成期阻断细胞增殖，使细胞数量减少。

吸收：本药在静脉注射后迅速吸收，代谢成为活性代谢产物 MPA。静脉用药过程中能够测定其浓度，而在口服给药时血药浓度低于测量底线而无法测出。

分布：MPA 经过肝肠循环，在用药后约 6-12 小时血浆药物浓度再次升高。同时服用消胆胺（4 g，每日三次），MPA 的曲线下面积减少 40%，提示该药物有相当大的比例参与肝肠循环。在临床应用药物浓度范围内，MPA 有 97% 和血浆白蛋白结合。

代谢：MPA 的代谢主要通过葡萄糖醛酸转移酶，形成无药理活性的石炭酸葡萄苷酸 MPA（MPAG）。

清除：以 MPA 形式通过尿液排泄者甚微（＜1%），几乎可以忽略。口服放射性标记的吗替麦考酚酯，几乎可以全部排出体外，其中 93% 通过尿液，6% 通过粪便。约 87% 以 MPAG 的形式自尿液排除。与健康志愿者和稳定期肾移植患者比较，肾移植后（40 天内）患者平均血浆药物曲线下面积和最高浓度仅为其 50%。在肾移植术后即刻使用本药注射液 1 g，每日三次，在推荐速度输注时，该药物曲线下面积与口服相近。

特殊情况下的药代动力学：一项本药的单剂量研究中，口服使用该药物，肾功能严重受损害（肾小球滤过率 ＜ 25 mL/min/1.73m²）与健康或肾功能损害较轻者比较，血浆 MPA 曲线下面积高出 75%；但单剂量 MPAG 平均曲线下面积是其 3-6 倍，与已知的 MPAG 肾脏清除率一致。目前尚未进行吗替麦考酚酯 MPA 的多剂量研究。肾移植后移植物功能延迟与未延迟者比较，平均 MPA 的 AUC_0-12相近，而血浆平均 MPAG 的 AUC_0-12 2-3 倍于后者。研究发现，酒精性肝硬化患者口服或静脉使用吗替麦考酚酯，未发现对肝脏的 MPA 葡萄醛酸化过程明显的影响。但胆道系统的严重损害（如原发性胆汁性肝硬化）会产生一定影响。

1. 急性毒性研究：成年小鼠口服急性毒性研究显示，剂量达 4000 mg/kg 无小鼠死亡发生。成年猴的无死亡剂量为 1000 mg/kg。根据体表面积计算这些剂量分别为推荐肾移植患者和心脏移植患者的 11 倍和约 7 倍。成年大鼠，单次口服给予本药 500 mg/kg 出现动物死亡，根据体表面积计算该剂量约为心脏移植患者的 3 倍。 

2. 局部毒性的研究：刺激试验表明：按 100 mg/kg，6 mg/mL 浓度多次家兔耳缘静脉滴注给药，对家兔无血管刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。致敏试验表明：6 mg/mL 注射用吗替麦考酚酯静脉给药，对豚鼠无致过敏作用。溶血试验表明：6 mg/mL 注射吗替麦考酚酯对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。 

3. 长期用药安全性研究：注射用 MMF 的临床研究已经证实，MMF 具有良好的耐受性和安全性。在欧洲，一项 3 年的双盲、安慰剂、对照研究显示，本药不但可以减少急性排斥的发生还可以减少后期的移植失功。在使用环孢素引起肾毒性的移植病人，停用环孢素转为 MMF 后是安全的，而且可以恢复和改善肾功能。MMF 在治疗顽固的排斥反应时有效，而且副作用小。MMF 与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。MMF 与环孢素 A 等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性。

4. 特殊毒性的研究：

a. 致癌作用：以小鼠进行的为期 104wk 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达 180 mg/kg，未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.5、0.3 倍。在以大鼠进行的为期 104wk 的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达 15 mg/kg 未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植（2 g/d）和心脏移植患者（3 g/d）用量的 0.08、0.05 倍。虽然动物给药剂量低于人用剂量，但对动物来讲这已经是最大剂量，对评价人用可能的危险性已经足够。 

b. 致突变作用研究：以五项试验考察了吗替麦考酚酯的致突变作用。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶测试和体内小鼠微核试验中显示出基因毒性。在细菌恢复突变试验，酵母有丝分裂基因转换测试以及中国仓鼠哺乳细胞染色体畸变试验中均未显示基因毒性。 

c. 生殖毒性研究：吗替麦考酚酯口服剂量达 20 mg/kg/d 对雄性大鼠未显示生殖毒性作用。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.1、0.07 倍。雌性动物生殖毒性研究显示，口服 4.5 mg/kg/d 导致子代动物畸胎（主要为头部和眼睛）。根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.02、0.01 倍。对母鼠、子鼠的生育能力和生殖参数无明显影响。致畸胎研究显示，大鼠 6 mg/kg/d、兔 90 mg/kg/d 出现胎儿吸收和畸形，根据体表面计算，该剂量分别为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的 0.03-0.92、0.02-0.61 倍。