卫克泰（吡仑帕奈片）

Perampanel Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2019年9月29日|修改日期：2021年7月28日

成份

• 主要成份：吡仑帕奈
• 化学名称：5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮水合物(3/4)
• 化学结构式：

• 分子式：C₂₃H₁₅N₃O·3/4 H₂O
• 分子量：362.90（3/4 水合物）
• 349.38（无水物）
• 本品为片剂，其活性成份为吡仑帕奈，含有乳糖等辅料。

规格

2 mg；4 mg

适应症

成人和 4 岁及以上...登录

用法用量

成人，青少年和 4 ...登录

儿童用药

参见【用法用量】中的“儿科人群”项。

不良反应

• 全球数据
• 安全性特征总结
• 在对部分性癫痫发作患者进行的所有对照和非对照试验中，1，639 名受试者接受了吡仑帕奈治疗，其中 1，147 名接受了为期 6 个月的治疗，703 名接受了为期 12 个月以上的治疗。
• 不良反应导致停药：在部分性癫痫发作的 3 期对照临床试验中，随机分配到推荐日剂量 4 mg、8 mg 和 12 mg 的吡仑帕奈的患者中，不良反应导致停药的发生率分别为 1.7%、4.2% 和 13.7%，安慰剂组患者的发生率为 1.4%。最常见的导致停药的不良反应为头晕和嗜睡（总体吡仑帕奈组的发生率 ≥ 1%，高于安慰剂组）。
• 不良反应列表
• 对吡仑帕奈临床研究的全部安全性数据库的回顾分析，确定了如下不良反应，并根据系统器官分类和频率列于表 1。按照通用的不良反应发生频率标准分类：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 且 < 1/10）、偶见（ ≥ 1/1,000 且 < 1/100）。
• 在每个频率组内，不良反应按严重性降序排列。

• 儿科人群
• 部分性癫痫发作患者的双盲研究中，196 名服用吡仑帕奈的青少年临床试验数据库显示，除了比成年人更常出现攻击外，青少年的总体安全性特征与成年人相似。
• 根据一项多中心、开放式研究中暴露于吡仑帕奈的 180 例儿童患者的临床试验数据库，除了嗜睡、易激惹、攻击和激越（与青少年和成人研究相比，在儿科研究中更常观察到），儿童的总体安全性特征与已确立的青少年和成人的安全性特征相似。
• 现有的儿童数据未提示吡仑帕奈对生长和发育参数有任何具有临床意义的影响，包括体重、身高、甲状腺功能、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平、认知（通过 Aldenkamp-Baker 神经心理学评估计划[ABNAS]评估）、行为（通过儿童行为量表[CBCL]评估）和敏捷度（通过 Lafayette Grooved 钉板测试[LGPT]评估）。然而，对儿童的学习、智力、生长、内分泌功能和青春期的长期影响[大于 1 年]仍不详。
• 中国数据
• 335 研究是一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，评估吡仑帕奈作为加用治疗在难治性部分性癫痫发作受试者中的疗效和安全性。
• 335 研究中的 707 名受试者，中国（大陆）有 185 名（26.2%）受试者参与（46 名安慰剂受试者，139 名吡仑帕奈受试者）。
• 中国人群中治疗中出现的不良事件（TEAE）、与治疗有关的 TEAE、重度 TEAE、严重 TEAE 和导致研究中断或停药的 TEAE 发生率与总体人群相似。
• 表 2 列出了常见的 TEAE，即核心研究期间通过安全性分析集的首选术语报告的，总体吡仑帕奈组中发生率 ≥ 2% 的 TEAE。包括了中国人群的亚组分析和整体分析。
• 在总体人群中，总体吡仑帕奈组最常报告（ ≥ 10%）的 TEAE 为头晕（31.3%）、嗜睡（17.1%）和鼻咽炎（13.2%），安慰剂组发生率分别为 5.7%、13.1% 和 14.8%。
• 总体吡仑帕奈组易激惹的发生率为 5% 或更高，至少为安慰剂组中的 2 倍。
• 在中国人群中，总体吡仑帕奈组最常报告（ ≥ 10%）的 TEAE 为头晕（28.8%），而在安慰剂组其发生率则为 0%。中国人群中常见 TEAE 的发生率与总体人群相似。

禁忌

• 对本品的活性成份或乳糖过敏者禁用。
• 因本品含乳糖，有罕见的遗传性半乳糖不耐受问题、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

注意事项

自杀想法曾在因多种适...登录

药理作用

• 吡仑帕奈是突触后神经元离子型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质，并参与神经元过度兴奋所引起的多种神经系统疾病。
• 吡仑帕奈在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

药代动力学

• 全球数据
• 已在健康成人受试者（年龄 18 岁至 79 岁）、成人，青少年以及儿童部分性癫痫发作和原发性全面性强直阵挛发作患者、成人帕金森病患者、成人糖尿病神经病变患者、成人多发性硬化症患者以及肝脏损害受试者中研究了吡仑帕奈的药代动力学。
• 吸收
• 口服后，本品容易被吸收，未见明显首过代谢的证据。在摄入高脂肪膳食的同时给予本品，对本品 C_max或总暴露量（AUC_0-inf）没有影响。与空腹条件下相比，进食状态下达峰时间（t_max）延迟约 1 小时。
• 分布
• 体外研究数据显示，大约 95% 的吡仑帕奈与血浆蛋白相结合。
• 体外研究表明，吡仑帕奈并不是下列物质的底物或明显抑制剂：有机阴离子转运多肽（0ATP）1B1 和 1B3、有机阴离子转运蛋白（0AT）1、2、3 和 4、有机阳离子转运蛋白（0CT）1、2 和 3 以及外排型转运体 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。
• 生物转化
• 吡仑帕奈通过初级氧化和后续葡萄醛酸化被大量代谢。基于健康受试者服用放射性标记的吡仑帕奈的临床研究结果，本品的代谢主要由 CYP3A 介导，使用重组人 CYP 和人肝微粒体的体外研究也支持这一结论。
• 放射标记本品给药后，血浆内仅检测到微量本品的代谢产物。
• 清除
• 对 8 名健康成人或老年受试者给予放射性标记的吡仑帕奈剂量后，回收的放射性物质约 30% 来自于尿液，70% 来自于粪便。
• 在尿液和粪便中，回收的放射性物质主要是氧化代谢物和共轭代谢物的混合物。在对 19 项 1 期研究的汇总数据所做的群体药代动力学分析中，吡仑帕奈的平均 t_1/2为 105 小时。与强效 CYP3A 诱导剂卡马西平合用时，平均 t_1/2为 25 小时。
• 线性/非线性
• 在一项群体药代动力学研究中，对健康受试者接受 0.2 mg-36 mg 吡仑帕奈单剂量或多剂量的 20 项 1 期研究，部分性发作癫痫患者接受 2 mg-16 mg/日的吡仑帕奈治疗的 1 项 2 期和 5 项 3 期研究，以及原发性全身强直-阵挛性癫痫患者接受 2 mg-14 mg/日的吡仑帕奈治疗的 2 项 3 期研究数据进行汇总，发现吡仑帕奈的剂量和血浆浓度之间存在线性关系。
• 特殊人群
• 肝脏损害
• 相比于 12 名人口统计学匹配的健康受试者，对 12 名轻度和中度肝脏损害受试者（分别为 Child-Pugh A 和 B）进行了单次 1 mg 剂量的吡仑帕奈药代动力学评估。
• 轻度损害受试者非游离吡仑帕奈的平均表观清除率为 188 ml/分，而匹配对照为 338 ml/分；中度损害受试者的平均表观清除率为 120 ml/分，而匹配对照为 392 ml/分。轻度损害（306 小时 vs125 小时）和中度损害（295 小时 vs139 小时）受试者的 t_1/2长于匹配的健康受试者。
• 肾脏损害
• 尚未在肾脏损害患者中正式评估吡仑帕奈的药代动力学。本品的清除几乎完全通过人体代谢后代谢产物的快速排泄来实现；血浆中只观察到微量的吡仑帕奈代谢产物。在一项安慰剂对照临床试验中，部分性癫痫发作患者接受剂量达 12 mg/日的吡仑帕奈治疗，患者的肌酐清除率范围为 39~160 mL/分的群体药代动力学分析显示，本品的清除率不受肌酐清除率影响。
• 性别
• 在安慰剂对照临床试验中，对部分性癫痫发作患者进行群体药代动力学分析，当患者接受剂量达 12 mg/日的吡仑帕奈时，女性的吡仑帕奈清除率（0.65 L/h）比男性低 18%（0.73 L/h）。
• 老年人（65 岁及以上）
• 在安慰剂对照临床试验中，对部分性癫痫发作患者（年龄在 12 至 74 岁之间）进行群体药代动力学分析，当患者接受剂量达 8 或 12 mg/日的吡仑帕奈，未发现年龄对本品的清除率有显著影响。无需调整老年人的用药剂量。
• 儿科人群
• 在来自 4 岁至 11 岁儿童，12 岁及以上的青少年和成人的群体药代动力学分析中，吡仑帕奈清除速率随体重增加而升高。
• 药物相互作用研究
• 药物相互作用的体外评估
• 药物代谢性酶抑制
• 在人肝微粒体内，吡仑帕奈（30 μmol/l）对主要肝细胞色素 P450 酶系统（CYPs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）中的 CYP2C8 和 UGT1A9 产生弱抑制作用。
• 药物代谢性酶诱导
• 在培养的人肝细胞内，与阳性对照（包括苯巴比妥，利福平）相比，吡仑帕奈对主要肝 CYPs 和 UGTs 中的 CYP2B6（30 μmol/）和 CYP3A4/5（ ≥ 3 μHmol/）产生弱诱导作用。
• 中国数据
• 在中国药代动力学（PK）研究中评估了中国健康受试者的 PK 特征。吡仑帕奈可被迅速吸收。中国健康男性和女性受试者单次或多次给药 0.75-1.25 小时（中位数）后，本品血浆浓度达到最大浓度。本品消除缓慢，t_1/2值范围为 85.6-122 小时（平均值）。在研究剂量范围 2-8 mg 内，中国健康受试者中本品 PK 呈线性。
• 在西方、日本和中国人群中未观察到有临床意义的 PK 差异。

临床试验

• 全球数据
• 部分发作性癫痫
• 成人和青少年患者的 3 项 19 周随机、双盲、安慰剂对照、多中心加用治疗试验中确定了部分性癫痫发作治疗药物吡仑帕奈的疗效。受试者存在伴或不伴继发性全面性癫痫发作的部分性癫痫发作，且接受 1-3 种合并 AED 的情况下未得到充分控制。在 6 周的基线期内，受试者癫痫发作超过 5 次，癫痫无发作期限不超过 25 天。在这三项试验中，受试者的平均癫痫病程约为 21.06 年。85.3% 和 89.1% 的患者使用 2-3 种合并 AED，同时接受或未接受迷走神经刺激术。
• 两项研究（研究 304 和 305）比较了 8 和 12 mg/日剂量的吡仑帕奈与安慰剂，第三项研究（研究 306）比较了 2、4 和 8 mg/日剂量的吡仑帕奈与安慰剂。在全部 3 项试验中，6 周基线期（确定随机分组之前的基线癫痫发作频率）之后，将受试者随机分配并滴定至随机分配的剂量。全部 3 项试验的滴定期中，治疗的起始剂量为 2 mg/日，并且以每周 2 mg/日的增量增加至目标剂量。发生不可耐受不良事件的受试者可以维持相同剂量，或者将剂量降低至先前的可耐受剂量。在所有 3 项试验中，滴定期之后是 13 周的维持期，这一期间患者本品剂量维持稳定。汇总的 50% 应答者比率为安慰剂 19%、4 mg 29%、8 mg 35%、12 mg 35%。与安慰剂组相比，28 天癫痫发作频率（基线期至治疗期）的中位数降低在吡仑帕奈治疗 4 mg/日剂量组（研究 306）、8 mg/日剂量组（研究 304、305 和 306）和 12 mg/日剂量组（研究 304 和 305）中观察到统计学显著效应。吡仑帕奈联合酶诱导性抗癫痫药品时 4 mg、8 mg 及 12 mg 组的 50% 应答者比率分别为 23.0%、31.5% 及 30.0%，吡仑帕奈联合非酶诱导性抗癫痫药品时分别为 33.3%、46.5% 及 50.0%。
• 这些研究显示，作为这一人群的加用治疗，4 mg-12 mg 剂量吡仑帕奈每日一次给药的有效性显著高于安慰剂。
• 安慰剂对照研究的数据表明，吡仑帕奈剂量为 4 mg/日时，癫痫控制有所改善，随着剂量增加到 8 mg/日，癫痫控制得到极大改善。在总体人群中，与 8 mg/日剂量组相比，12 mg/日剂量组并未观察到疗效获益。在一些耐受 8 mg/日剂量以及对该剂量的临床反应不足的患者中观察到服用 12 mg/日剂量的获益。患者达到 4 mg 日剂量时，最早在给药第 2 周即实现癫痫发作频率较安慰剂有临床意义的下降。
• 3 个月的维持期内，吡仑帕奈治疗组中有 1.7%-5.8% 的患者无癫痫发作，而安慰剂组中该比例则为 0%-1.0%。
• 开放标签扩展研究
• 部分性癫痫发作患者中，完成随机试验的患者中 97% 参加了开放标签扩展研究（n = 1186）。来自随机分组试验的患者转换至吡仑帕奈治疗超过 16 周并继续维持长期治疗（ ≥ 1 年）。平均日剂量为 10.05 mg。
• 转换为单药治疗
• 在一项对临床实践的回顾性研究中，51 名接受吡仑帕奈加用治疗的癫痫患者转换为接受吡仑帕奈单药治疗，大部分患者有部分性癫痫发作的病史。其中，14 名患者（27%）几个月后恢复为加用治疗。对 34 名患者随访至少 6 个月，其中 24 名患者（71%）接受吡仑帕奈单药治疗至少 6 个月。对 10 名患者随访至少 18 个月，其中 3 名患者（30%）继续接受吡仑帕奈单药治疗至少 18 个月。
• 儿科人群
• 3 项关键性双盲安慰剂对照 3 期研究入选了 143 例 12 至 18 岁的青少年。这些青少年中的结果与成人中观察到的结果相似。
• 进行了一项具有开放式扩展期的 19 周、随机、双盲、安慰剂对照研究（研究 235），以评估在控制不充分的部分性癫痫发作的 133 名（吡仑帕奈组 = 85，安慰剂组 = 48）12 岁至 18 岁以下的青少年患者中，吡仑帕奈作为加用治疗对于认知的短期影响（目标剂量范围为 8 mg 至 12 mg，每日一次）。认知功能由认知药物研究（CDR）系统整体认知 t 评分评估，该评分是从测试注意力、注意力连续性、情景性次级记忆的质量、工作记忆的质量和记忆速度的 5 个领域中得出的综合评分。关于从基线到双盲治疗结束（19 周）的 CDR 系统整体认知评分平均变化（SD），安慰剂组为 1.1（7.14），吡仑帕奈组为（负）-1.0（8.86），治疗组之间的 LS 平均值差异（95%CI） = （负）-2.2（-5.2，0.8）。治疗组之间无统计学显著差异（p = 0.145）。基线时，安慰剂和吡仑帕奈的 CDR 系统整体认知 t 评分分别为 41.2（10.7）和 40.8（13.0）。对于在开放性扩展期间使用吡仑帕奈的患者（n = 112），CDR 系统整体认知 t 评分从基线到开放性治疗结束（52 周）的平均变化（SD）为（负）-1.0（9.91）。该差异不具有统计学显著性（p = 0.96）。在使用吡仑帕奈治疗多达 52 周（n = 114）后，未观察到对骨生长有影响。长达 104 周的治疗（n = 114）对体重、身高和性发育均无影响。
• 进行了一项开放标签、非对照试验（研究 311），在 180 例部分性癫痫发作控制不佳或原发性全面性强直-阵挛发作儿童患者（4-11 岁）中评估了吡仑帕奈作为加用治疗的暴露量有效性关系。
• 对于未合并使用 CYP3A 诱导性抗癫痫药物（卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平和苯妥英）的患者，在 11 周内滴定至目标剂量 8 mg/日或最大耐受剂量（不超过 12 mg/日）或对于合并使用 CYP3A 诱导性抗癫痫药物的患者，在 11 周内滴定至 12 mg/日或最大耐受剂量（不超过 16 mg/日）。在核心研究完成时，滴定结束时达到的吡仑帕奈剂量维持 12 周（共暴露 23 周）。进入扩展期的患者额外接受 29 周治疗，总暴露持续时间为 52 周。
• 在部分性癫痫发作患者中（n = 148），吡仑帕奈治疗 23 周后，每 28 天癫痫发作频率的中位变化、50% 或更高的应答率和无癫痫发作率分别为-40.1%、46.6%（69/148）和 11.5%（17/148）（针对所有的部分性癫痫发作）。对癫痫发作频率中位数降低（40-52 周：n = 108，-69.4%）、50% 应答率（40-52 周：62.0%，n = 67/108）和无癫痫发作率（40-52 周：13.0%，n = 14/108）的治疗效应在吡仑帕奈治疗 52 周后得以维持。
• 在部分性发作伴继发全面性发作的癫痫患者亚组中（n = 54），全面性强直-阵挛性发作的相应值分别为-58.7%、64.8%（35/54）和 18.5%（10/54）。对癫痫发作频率中位数降低（40-52 周：n = 41，-73.8%）、50% 应答率（40-52 周：80.5%，n = 33/41）和无癫痫发作率（40-52 周：24.4%，n = 10/41）的治疗效应在吡仑帕奈治疗 52 周后得以维持。
• 中国数据
• 在 335 研究中主要疗效终点是随机化阶段期间每 28 天癫痫发作频率相对于随机前阶段（基线）的百分比变化。基于秩检验的协方差分析，在总体人群中，8 mg/日组（P = 0.0003）、12 mg/日组（P<0.0001）和吡仑帕奈总体治疗组（P<0.001）相对安慰剂组的治疗具有统计学显著性差异。在中国人群中，吡仑帕奈 8 mg/日组（P = 0.0432）和吡仑帕奈总体治疗组（P = 0.0455）也具有统计学显著性差异。因此，认为吡仑帕奈剂量范围 4-12 mg/日对部分性发作的癫痫患者（包括中国人群）是有效的。
• 在其他疗效结果，包括应答率、癫痫无发作的受试者百分比、临床总体印象变化，中国人群和总体人群在趋势上没有差异。

毒理研究

• 遗传毒性
• 吡仑帕奈 Ames 试验、小鼠淋巴瘤 Tk 试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
• 生殖毒性
• 雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间经口给予吡仑帕奈 1、10、30 mg/kg/天，雌性大鼠持续给药至妊娠第 6 天，未见对生育力的影响；所有剂量组均观察到动情周期延长和/或不规则，尤其是最高剂量组。所有剂量组的血浆吡仑帕奈暴露量（AUC）均低于人在给药剂量为 8 mg/天时的暴露量。
• 妊娠大鼠于器官发生期经口给予吡仑帕奈 1、3、10 mg/kg/天，所有剂量均致内脏异常（肠憩室）增加；中、高剂量组观察到母体毒性。在经口给予更高剂量 （10、30、60 mg/kg/天）的剂量范围探索试验中，在中、高剂量时观察到胚胎致死性和胎仔体重降低。以体表面积（mg/m^2）折算，低剂量（1 mg/kg/天）与人给药剂量 8 mg/天相当。
• 妊娠兔于器官发生期经口给予吡仑帕奈 1、3、10 mg/kg/天，中、高剂量组观察到胚胎致死性和母体毒性，胚胎/胎仔发育毒性的未见反应剂量（1 mg/kg/天）以体表面积（mg/m²）折算相当于人给药剂量 8 mg/天的约 2 倍。
• 大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予吡仑帕奈 1、3、10 mg/kg/天，中、高剂量可致与母体毒性相关的胎仔和幼仔死亡，高剂量可致雄性和雌性动物性成熟延迟；未观察到对子代神经行为或生殖功能指标的影响。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量（1 mg/kg/天）以体表面积（mg/m²）折算与人给药剂量 8 mg/天相当。
• 致癌性
• 小鼠（1、3、10、30 mg/kg/天）和大鼠（雄性：10、30、100 mg/kg/天；雌性 3、10、30 mg/kg/天）经口给予吡仑帕奈 104 周，两动物种属中均未见药物相关性肿瘤。最高剂量时的吡仑帕奈血浆暴露量（AUC）低于人在给药剂量 8 mg 天时的暴露量。
• 幼龄动物毒性
• 幼龄大鼠从出生后（PND）第 7 天开始经口给予吡仑帕奈 1、3、3/10/30 mg/kg 天（高剂量组于 PND28 和 PND56 时提高剂量），连续给药 12 周，高、中剂量可致体重降低、生长减慢、神经行为损害（水迷宫表现和听觉惊吓反射），高剂量还可致性成熟延迟；所有剂量均观察到 CNS 体征（活动减少、动作失调、过度理毛/搔抓）、幼仔死亡、后肢伸展减少和后肢握力下降。在停药后，幼仔体重、幼仔生长、后肢伸展、水迷宫表现和听觉惊吓反射损害等影响仍持续存在。该试验未能确定出生后发育毒性的未见反应剂量。
• 幼龄犬从 PND42 开始经口给予吡仑帕奈 1、5、5/10 mg/kg/天（高剂量在 PND56 时提高剂量），连续给药 33 周，所有剂量均可引起 CNS 体征（动作失调、过度理毛/舔体/搔抓、空间定向障碍和/或共济失调步态）。

上市许可持有人

Eisai Europe Limited

生产企业

Eisai Co.，Ltd.（Kawashima Factory）