颂狄多（氘可来昔替尼片）

6 mg 

对氘可来昔替尼或本品中任何辅料有超敏反应史的患者禁用（见【注意事项】）。

氘可来昔替尼是酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂。TYK2 是 Janus 激酶（JAK）家族成员。氘可来昔替尼与 TYK2 的调节结构域结合，稳定酶的调节和催化结构域之间的抑制性相互作用，从而引起受体介导的 TYK2 激活及其下游的信号转导和转录激活物（STAT）激活发生变构抑制，如细胞试验所示。JAK 激酶（包括 TYK2）作为一对同源或异二聚体在 JAK-STAT 通路中发挥作用。TYK2 与 JAK1 配对可介导多种细胞因子途径，也可与 JAK2 配对以传递信号。目前 TYK2 酶抑制与治疗成人中度至重度斑块状银屑病的疗效之间的确切机制尚不明确。

【临床药理】

药效学

在银屑病患者中，氘可来昔替尼以剂量依赖性方式降低银屑病皮肤中的银屑病相关基因的表达，包括 IL-23 通路和 I 型 IFN 通路调节基因的降低。持续 16 周给予每日一次治疗后，氘可来昔替尼使 IL-17A、IL-19 和β-防御素水平分别降低 47％-50％、72％和 81％-84％。尚不清楚这些药效学标志物与氘可来昔替尼临床作用机制之间的关系。

心脏电生理学

当银屑病患者给药剂量为推荐剂量 6 mg（每日一次）的 6 倍时，SOTYKTU 未导致 QTc 间期出现具有临床意义的延长。

健康受试者口服给药后，氘可来昔替尼血浆 C_max和 AUC 在 3 mg 至 36 mg（获批推荐剂量的 0.5 至 6 倍）剂量范围内成比例增加。在健康受试者中，每天服用一次后，氘可来昔替尼的药物蓄积 ＜ 1.4 倍。氘可来昔替尼及其活性代谢物 BMT-153261 的 PK 在健康受试者和银屑病受试者之间相当。以 6 mg 每日一次给药时，氘可来昔替尼的稳态 C_max 和 AUC_0-24分别为 45 ng/mL 和 473 ng⸱hr/mL。以 6 mg 每日一次给药时，氘可来昔替尼活性代谢物 BMT-153261 的稳态 C_max和 AUC_0-24分别为 5 ng/mL 和 95 ng⸱hr/mL。

吸收

在健康受试者中，氘可来昔替尼的绝对口服生物利用度为 99％，中位 T_max 范围为 2 至 3 小时。

食物影响

在摄入高脂肪、高热量膳食（共 951kcal，分配情况大约为 52％脂肪、33％碳水化合物和 15％蛋白质）后，未发现氘可来昔替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。与食物同服时，氘可来昔替尼的 C_max 和 AUC 分别降低约 24％和 11％，T_max 延长 1 小时。与食物同服时，BMT-153261 的 C_max 和 AUC 分别降低约 23％和 10％，T_max 延长 2 小时。

分布

氘可来昔替尼稳态分布容积为 140L。氘可来昔替尼蛋白结合率为 82％-90％，血液-血浆浓度比为 1.26。

消除

氘可来昔替尼的终末半衰期为 10 小时。氘可来昔替尼的肾脏清除率范围为 27-54 mL/min。

代谢

氘可来昔替尼通过 CYP1A2 代谢，形成主要代谢物 BMT-153261，也可通过 CYP2B6、CYP2D6、CES2 和 UGT1A9 代谢。

氘可来昔替尼活性代谢物 BMT-153261 的活性与母体药物相当，但 BMT-153261 的循环暴露量约占总药物相关组分全身暴露量的 20％。

排泄

在放射性标记的氘可来昔替尼单次给药后，尿液和粪便中回收的原形药物分别占给药剂量的 13％和 26％。在尿液和粪便中 BMT-153261 检出水平分别约为给药剂量的 6％和 12％。

特殊人群

肾损伤

与肾功能正常（eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m²）的受试者相比，轻度（60 mL/min/1.73m² ≤ eGFR＜90 mL/min/1.73m²）和中度（30 mL/min/1.73m² ≤ eGFR＜60 mL/min/1.73m²）肾损伤患者中的氘可来昔替尼 C_max分别低 14％和高 6％；在重度（eGFR＜30 mL/min/1.73m²）肾损伤和接受透析的 ESRD（eGFR＜15 mL/min/1.73m²）患者中，未观察到 C_max的变化。与肾功能正常的受试者相比，轻度肾损伤患者的氘可来昔替尼 AUC_0-inf无变化，但在中度、重度和接受透析的 ESRD 患者中分别高 39％、28％和 34％。

与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度肾损伤患者和接受透析的 ESRD 患者的 BMT-153261C_max分别低 11％、低 8％、高 28％和高 9％。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度肾损伤患者和接受透析的 ESRD 患者的 BMT-153261AUC_0-inf分别低 2％、高 24％、高 81％和高 27％。

透析不能显著清除体循环中的氘可来昔替尼（每次透析清除 5.4％的剂量）。

肝损伤

与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-PughA 级）、中度（Child-PughB 级）和重度（Child-PughC 级）肝损伤患者的氘可来昔替尼 C_max分别高 4％、10％和 1％。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的氘可来昔替尼 AUC_0-inf分别高 10％、40％和 43％。

与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的 BMT-153261C_max分别低 25％、59％和 79％。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的 BMT-153261AUC_0-inf分别低 3％、20％和 50％（见【用法用量】）。

体重、性别、人种和年龄

体重、性别、人种和年龄未对氘可来昔替尼暴露量产生有临床意义的影响。

药物相互作用研究

临床试验

与以下药物联合给药时，未观察到氘可来昔替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异：环孢素（双重 Pgp/BCRP 抑制剂）、氟伏沙明（CYP1A2 抑制剂）、利托那韦（CYP1A2 诱导剂）、二氟尼柳（UGT1A9 抑制剂）、乙胺嘧啶（OCT1 抑制剂）、法莫替丁（H2 受体拮抗剂）或雷贝拉唑（质子泵抑制剂）。

与氘可来昔替尼联合给药时，未观察到以下药物的药代动力学存在具有临床意义的差异：瑞舒伐他汀、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯（MMF）或口服避孕药（醋酸炔诺酮和炔雌醇）。

体外研究

细胞色素 P450（CYP）酶：氘可来昔替尼不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制剂。氘可来昔替尼不是 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4 的诱导剂。

羧酸酯酶（CES）：氘可来昔替尼不是 CES2 的抑制剂。

尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：氘可来昔替尼不是 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7 的抑制剂。

转运蛋白：氘可来昔替尼是 Pgp、BCRP 和 OCT1 的底物，但不是 OATP、NTCP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 或 MATE2K 的底物。氘可来昔替尼是 BCRP 和 OATP1B3 的抑制剂，但不是 Pgp、OATP1B1、NTCP、BSEP、MRP2、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或 MATE2-K 的抑制剂。

中国人群药代动力学

在一项中国 I 期药代动力学研究 IM011053 中，通过非房室模型分析方法评估了中国健康受试者接受氘可来昔替尼单次给药和多次给药（每日一次）15 天口服 6 mg 和 12 mg 的药代动力学特征。中国健康受试者的药代动力学特征与全球研究中观察到的药代动力学特征相似，氘可来昔替尼在中国健康受试者中表现出快速吸收、适度蓄积且暴露量呈剂量相关性。此外，通过群体药代动力学方法评估了氘可来昔替尼的药代动力学特征，分析中包含了在中国健康受试者中进行的 IM011053 研究和一项以中国人群为主的在中重度斑块状银屑病受试者中 6 mg 每日一次给药的 III 期研究 PSO-3。在中国、非中国亚洲和非亚洲中重度斑块状银屑病受试者中，氘可来昔替尼的暴露量相当。

国外临床试验

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照临床试验 PSO-1（NCT03624127）和 PSO-2（NCT03611751）中评估了 SOTYKTU6 mg 每日一次给药的有效性和安全性。这两项研究入组了适合系统治疗或光疗的 18 岁及以上中重度斑块状银屑病受试者。受试者的受累体表面积（BSA） ≥ 10％，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分 ≥ 12，静态医生总体评估（sPGA） ≥ 3（中度或重度）。

在 PSO-1 和 PSO-2 研究中，在随机接受 SOTYKTU（6 mg，口服，每日一次）、安慰剂或阿普米司特（30 mg，口服，每日两次）治疗的 1684 例受试者中评估了有效性。

终点

两项试验均评估了与安慰剂相比，第 16 周两个共同主要终点的应答：

• sPGA 评分达到 0（清除）或 1（几乎清除）且相对于基线至少改善 2 级的受试者比例。

• PASI 评分相对于基线改善至少 75％（PASI75）的受试者比例。

结果

两项试验中受试者的平均年龄均为 47 岁，平均体重为 91 kg，67％的受试者为男性，13％为西班牙裔或拉丁裔，87％为白人，2％为黑人，10％为亚裔。基线时，受试者的中位 BSA 受累为 20％，中位 PASI 评分为 19。基线时 sPGA 评分为 3（中度）和 4（重度）的受试者比例分别为 80％和 20％。约有 18％的受试者有银屑病关节炎病史。

在这两项试验中，40％的受试者既往接受过光疗，42％的受试者未接受过任何系统治疗（包括生物制剂和/或非生物制剂治疗），41％的受试者既往接受过非生物制剂系统治疗，35％的受试者既往接受过生物制剂治疗。

表 2 列出了共同主要终点和其他终点的主要有效性结果。

对年龄、性别、人种、体重、疾病持续时间、基线疾病严重程度和既往系统是否接受过生物制剂或非生物制剂治疗进行分析，未发现这些亚组间对 SOTYKTU 的应答存在差异。

随时间的应答

SOTYKTU 迅速起效，至第 24 周时（PSO-1 和 PSO-2）达到最大 PASI75 应答，并维持至第 52 周（PSO-1）（图 1）。

疗效的维持和持久性

在 PSO-1 中，接受 SOTYKTU 治疗且在第 24 周达到 sPGA0/1 应答的受试者中，第 52 周时 sPGA0/1 应答率为 78％（151/194）。在接受 SOTYKTU 治疗且在第 24 周达到 PASI75 应答的受试者中，第 52 周时 PASI75 应答率为 82％（187/228）。在接受 SOTYKTU 治疗且在第 24 周达到 PASI90 应答的受试者中，第 52 周时 PASI90 应答率为 74％（103/140）。

在 PSO-2 中，为了评价疗效的维持和持久性，最初随机分配至 SOTYKTU 组且在第 24 周时达到 PASI75 应答的受试者重新随机分配至继续接受本品治疗或停止治疗（即接受安慰剂）。

对于重新随机分配且第 24 周时 sPGA 评分也为 0 或 1 的受试者，在第 52 周时，继续接受 SOTYKTU 治疗的受试者中有 70％（83/118）维持该应答（sPGA0 或 1），而重新随机分配至安慰剂组的受试者中有 24％（28/119）维持该应答。此外，在第 52 周，继续接受 SOTYKTU 治疗的受试者中有 80％（119/148）维持 PASI75，而停用 SOTYKTU 的受试者中有 31％（47/150）维持 PASI75。

对于重新随机分配至停止治疗（即接受安慰剂）且第 24 周时 sPGA 评分为 0 或 1 的应答者，至失去 sPGA0 或 1 应答的中位时间约为 8 周。对于重新随机分配至停止治疗（即，接受安慰剂）且第 24 周时达到 PASI 75 的应答者，至失去 PASI 75 应答的中位时间约为 12 周。

患者报告结局

第 16 周时，相较于安慰剂组患者，及第 16 周和第 24 周时，相较于阿普米司特组患者，SOTYKTU 组患者通过皮肤病生活质量指数（DLQI）测量的健康相关生活质量和通过银屑病症状和体征日记（PSSD）测量的患者报告的银屑病症状（发痒、疼痛、烧灼感、刺痛和皮肤紧缩感）和体征（皮肤干燥、破裂、鳞屑、脱落或脱屑、发红和出血）显著改善（表 3）。在 PSO-1 中，接受连续 SOTYKTU 治疗的患者中这些应答的改善维持至第 52 周。

中国临床试验

PSO-3 是一项在中国大陆、中国台湾和韩国进行的 52 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究，旨在比较 SOTYKTU 6 mg 每日一次对比安慰剂在 18 岁及以上适合接受系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病患者中的有效性和安全性。研究入选标准与全球研究（BSA ≥ 10％，PASI ≥ 12，sPGA ≥ 3）相同，共同主要终点也相同（与安慰剂相比，第 16 周 sPGA0/1 和 PASI75 应答率）。共有 220 例患者被随机分组至 SOTYKTU 组（6 mg，每日一次）或安慰剂组。

基线时，患者的中位 PASI 评分为 21.3，中位 BSA 受累为 30％，sPGA 评分为 3（中度）和 4（重度）的患者比例分别为 80.9％和 19.1％。共有 11.4％的患者有银屑病关节炎病史。在该研究中，61.4％的患者既往接受过光疗，60.9％的患者既往接受过系统治疗（包括生物制剂和非生物制剂），28.6％的患者既往接受过生物制剂治疗。

表 4 列出了 SOTYKTU 与安慰剂相比的有效性结果。这些结果与 PSO-1 和 PSO-2 基本一致。

在第 16 周，本品对共同主要终点——sPGA 0/1 和 PASI 75 应答率的有效性在各亚组中保持一致，这些亚组包括国家、性别、年龄组、体重、既往生物制剂治疗、既往银屑病系统治疗、既往光疗、基线 sPGA 评分、基线 PASI 评分、基线 BSA 受累、病程和发病年龄。

随时间的应答

图 2 显示了 SOTYKTU 和安慰剂组至 52 周的 PASI75 应答。早在第 4 周时，SOTYKTU 组 PASI 75 应答曲线便显现出优于安慰剂组的名义显著差异（p = 0.0058），这种差异在 16 周内持续增加。第 16 周后，最初随机化分配至 SOTYKTU 组的患者 PASI75 应答率维持到第 52 周。

疗效的维持

在 PSO-3 中，持续接受本品治疗并在第 16 周达到 sPGA 0/1 应答的 79 例患者中，73.4％的患者在第 52 周维持 sPGA 0/1 应答。持续接受本品治疗并在第 16 周达到 PASI 75 应答的 98 例患者中，87.8％的患者在第 52 周维持 PASI 75 应答。

患者报告结局

在第 16 周，与安慰剂组相比，SOTYKTU 组患者在 DLQI 和 PSSD 症状和体征方面有名义上更显著的改善。PSO-3 中，持续接受本品治疗的患者这些方面的改善一直持续到第 52 周。

遗传毒性

氘可来昔替尼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内外周血微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠经口给予氘可来昔替尼剂量高达 50 mg/kg/天[以暴露量（AUC）计，为人最大推荐剂量（MRHD）的 224 倍]，对生殖参数（交配、生育力和精子形态）或子代早期胚胎发育未见影响。雌性大鼠经口给予氘可来昔替尼剂量高达 50 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 171 倍），对交配、生育力或早期胚胎参数未见影响。

大鼠和兔于器官发生期分别经口给予氘可来昔替尼 5、15、75 mg/kg/天和 1、3、10 mg/kg/天。两种属中均未见胚胎致死性或致畸性。这些剂量下母体暴露量（AUC）可达 MRHD 下暴露量的 266 倍（大鼠）和 91 倍（兔）。

在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予氘可来昔替尼 5、15 或 50 mg/kg/天。50 mg/kg/天剂量下，F1 代仔鼠离乳前体重增长下降；离乳后体重逐渐恢复至对照组仔鼠的正常水平。50 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 110 倍）剂量下未见母体毒性。 ≤ 15 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 19 倍）剂量下未见子代出现与给药相关的出生后发育、神经行为学或生殖方面的不良影响。

大鼠于哺乳期（产后第 8 至 12 天）单次经口给予 5 mg/kg 放射性标记的氘可来昔替尼，哺乳大鼠的乳汁中存在氘可来昔替尼和/或其代谢物。

致癌性

在大鼠 2 年和 Tg.rasH2 小鼠 6 个月研究中评估了氘可来昔替尼的致癌潜力。雄性或雌性大鼠经口给予氘可来昔替尼高达 15 mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 51 倍）剂量时未见致瘤性证据。雄性或雌性 Tg.rasH2 小鼠经口给予氘可来昔替尼高达 60 mg/kg/天剂量时未见致瘤性证据。