丽科清（更昔洛韦氯化钠注射液）

100 ml:0.05 g 更昔洛韦与 0.9 g 氯化钠

100 ml:0.1 g 更昔洛韦与 0.9 g 氯化钠

250 ml:0.25 g 更昔洛韦与 2.25 g 氯化钠

更昔洛韦为一种 2,-脱氧鸟嘌呤核苷的类似物,可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是:更昔洛韦首先被 CMV 编码(UL97 基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐,再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐.在 CMV 感染的细胞内,三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高 100 倍,提示本品在感染细胞中可优先磷酸化.更昔洛韦一旦形成三磷酸盐,能在 CMV 感染的细胞内持续数天.更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的 DNA 合成:

临床已证实,更昔洛韦对巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)所致的感染有效。

据资料介绍,对于免疫功能缺陷但肾功能正常的 22 例严重巨细胞病毒感染患者,以本品 5 mg/kg 静脉滴注一小时,1 小时后血药浓度达峰值,其浓度为 8.3±4.0 μg/ml;11 小时后,血药浓度降低至最低浓度,其谷浓度为 0.56±0.66 μg/ml,血浆半衰期为 2.9±1.3 小时,总清除率为 3.64±1.86 ml/kg/min(相当于 250 ml/min/1.73m<SUP>2),以 5 mg/kg 静脉滴注,每日二次,每次 1 小时,连续 12～14 天,首次给药后血药浓度为 7.1 μg/ml(3.1～14.0 μg/ml),多次给药后的血药浓度为 9.5 μg/ml(2.7～24.2 μg/ml),首次给药后 7 小时末的血药浓度为 0.85 μg/ml(0.2～1.8 μg/ml)。多次给药后至下一次给药前的血药浓度为 1.2 μg/ml(0.6～1.8 μg/ml)。

本品以原形物经肾小球滤过作为其主要排泄途径。对于肾功能正常患者,尿排泄可达 90%,对于 10 例肾功能损害患者,血浆半衰期不同程度地延长,其中 4 例轻度肾功能损害者(肌酐清除率 50～70 ml/min/1.73m<SUP>2),总清除率为 128±63 ml/min/1.73m<SUP>2,血浆半衰期为 4.6±1.4 小时;其中 3 例中度肾功能损害者(肌酐清除率 25～49 ml/min/1.73m<SUP>2),总清除率为 57±8 ml/min/1.73m<SUP>2,血浆半衰期为 4.4±0.4 小时;其中 3 例重度肾功能损害者(肌酐清除率小于 25 ml/min/1.73m<SUP>2),总清除率为 30±13 ml/min/1.73m<SUP>2,血浆半衰期为 10.7±5.7 小时。由此可见,总清除率与肌酐清除率有肯定的相关性。对于严重肾功能损害者而言,血液透析可降低血药浓度约 50%。

更昔洛韦浓度分别为 50～500 mg/ml 和 250～2000 mg/ml 时,体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞 DNA 的损伤。在小鼠微核试验中,更昔洛韦在 150 和 500 mg/kg(iv)(以 AUC 计算,相当于人暴露量的 2.8 至 10 倍)时,有致突变作用,但在 50 mg/kg(以 AUC 计算,与人用药剂量相当)时无此作用。Ames 沙门氏菌试验表明,更昔洛韦在 500～5000 mg/kg 的浓度下,无致突变作用。

雌性小鼠静脉给予更昔洛韦 90 mg/kg/日(以 AUC 计算,约相当于人给药剂量 5 mg/kg 平均暴露水平的 1.7 倍),可引起交配行为减少,生育能力减低,并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为 0.2～10 mg/kg 时,可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的 AUC 范围为推荐人静脉剂量下 AUC 的 0.03～0.1 倍。

更昔洛韦静脉给药,对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性,并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为 60 mg/kg/日和 108 mg/kg/日(相当于人的 2 倍 AUC)下,至少 85% 的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括:胚胎生长迟缓,胚胎死亡,致畸和/或母体毒性。致畸作用包括:上腭裂,无眼畸形/小眼畸形,器官发育不全(肾和胰腺),脑积水和短颌。在小鼠,可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日静脉给予 90 mg/kg,可引起达 1 月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全,以及胃的非腺体区病理改变。以 AUC 计算,小鼠的暴露剂量约相当于人 AUC 的 1.7 倍。

更昔洛韦在人用的推荐剂量水平,可能引起致畸和胚胎毒性。

小鼠经口给予更昔洛韦剂量为 20 和 1000 mg/kg/日时,有致癌作用(以 AUC 计算,分别约相当于人静脉给予推荐剂量 5 mg/kg/日的 0.1 倍和 1.4 倍)。当剂量为 1000 mg/kg/日时,显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖组织(卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道)及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时,轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为 1 mg/kg/日(以 AUC 计算,相当于人用剂量的 0.01 倍)时,未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤,更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性,虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位,但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

化学名称为：9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤

分子式：C9H12N5O4

分子量：255.21