赛乐信（乌司奴单抗注射液）

预充式注射器：45 mg（0.5 mL）/支

尚未确定乌司奴单抗在儿童患者中的安全性和疗效。

生物类似药（赛乐信）与参照药（喜达诺）的临床研究中报告的不良反应概况具有可比性。本节中不良反应的描述主要基于参照药的临床证据。

安全性概要

在使用乌司奴单抗的临床研究的对照期最常见的不良反应（>5%）为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。已报告的乌司奴单抗最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应（见【注意事项】）。患者的总体安全性特征相似。

不良反应列表

以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及 14 项 II 期和 III 期研究中的 6709 例患者。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受乌司奴单抗暴露至少 6 个月（4577 例）或 1 年（3253 例）的所有适应症患者数据，以及接受乌司奴单抗暴露至少 4 年（1482 例）或 5 年（838 例）的银屑病患者数据。

表 1 提供了所有适应症临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据估算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。

特定不良反应的描述

感染

在所有适应症患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。在这些临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为 1.36 每随访患者年，安慰剂治疗患者则为 1.34 每随访患者年。乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为 0.03 每随访患者年（930 随访患者年有 30 例），而安慰剂治疗患者为 0.03 每随访患者年（434 随访患者年有 15 例）（见【注意事项】）。

在所有适应症临床研究的对照及非对照期内，有 6709 例患者（相当于 11581 暴露患者年），中位随访期为 1.0 年；其中包括银屑病研究的随访期为 1.1 年，其他适应症研究的随访期为 0.6 年。乌司奴单抗治疗患者中的感染率为 0.91 每随访患者年，严重感染率为 0.02 每随访患者年（11581 随访患者年有 199 例），报告的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。

在临床研究中，同时接受异烟肼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。

恶性肿瘤

在所有适应症临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为 0.11 每 100 随访患者年（929 随访患者年有 1 例），安慰剂治疗患者为 0.23 每 100 随访患者年（434 随访患者年有 1 例）。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为 0.43 每 100 随访患者年（929 随访患者年有 4 例），安慰剂治疗患者为 0.46 每 100 随访患者年（433 随访患者年有 2 例）。

在所有适应症临床研究的对照期和非对照期内，有 6709 例患者（相当于 11561 个暴露患者年），中位随访期为 1.0 年；其中包括银屑病研究的随访期为 1.1 年，其他适应症研究的随访期为 0.6 年。11561 随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤 62 例（接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为 0.54 每 100 随访患者年）。乌司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当（标准化发病比 = 0.93[95% 置信区间：0.71，1.20]，根据年龄、性别和种族进行了调整）。除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为 0.49 每 100 随访患者年（11545 随访患者年有 56 例）。基底细胞和鳞状细胞皮肤癌患者的比率（3：1）与一般人群中预期的比率相似（见【注意事项】）。

超敏反应

皮下注射的超敏反应：在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在<1% 的患者中观察到皮疹和荨麻疹（见【注意事项】）。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

在临床试验中报告了 2 例可逆性后部脑病综合征（PRES），也称为可逆性后部脑白质病综合征（RPLS）。在上市后经验中，银屑病、银屑病关节炎和其他适应症患者也报告过类似病例。临床表现包括头痛、惊厥发作、意识模糊、视觉障碍和与 PRES 一致的影像学改变，在乌司奴单抗开始治疗后数天至数月出现。少数病例报告潜伏期为 1 年或更长时间。在停用乌司奴单抗后，患者通过接受支持性治疗得以痊愈。

所有接受乌司奴单抗治疗的患者将监测是否出现 PRES 体征和症状。若怀疑 PRES，应及时给予适当治疗并停用乌司奴单抗。

免疫原性

在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有 12.4% 的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。其他适应症临床研究中，有不到 3% 的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到抗乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。抗乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。抗乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。

可疑不良反应报告

药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。

本品安全性概要

本品安全性总结数据汇总来自于 2 项临床研究，包括一项 I 期临床研究（QX001SA-01）和一项 III 期临床研究（QX001 S/HD-IM-0003A-02）。

在 QX001SA-01 研究中，共有 177 例受试者接受本品或乌司奴单抗注射液（喜达诺）治疗，本品与喜达诺组所有治疗期不良事件发生率相当（分别为 57.3% 和 53.4%），其中与研究药物相关的不良事件发生率分别为 42.7% 和 42.0%。最常见的（ ≥ 5%）不良反应包括（本品 vs 喜达诺组）上呼吸道感染（10.1% vs 6.8%），丙氨酸氨基转移酶升高（13.5% vs 4.5%），白细胞计数升高（5.6% vs 3.4%），中性粒细胞计数升高（5.6% vs 3.4%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（9.0% vs 0%），高甘油三酯血症（3.4% vs 6.8%）。没有受试者发生严重不良事件或因不良事件导致永久停药。

在 QX001 S/HD-IM-0003A-02 研究中，共有 508 例受试者接受本品或乌司奴单抗注射液（喜达诺）治疗，本品与喜达诺组所有治疗期不良事件发生率相当（分别为 85.4% 和 80.8%），其中与研究药物相关的不良事件发生率分别为 55.7% 和 43.5%。最常见的（ ≥ 5%）不良反应包括（本品 vs 喜达诺组）：上呼吸道感染（9.1% vs 6.3%），潜伏性结核（8.3% vs 3.5%），高甘油三酯血症（7.1% vs 4.7%），高尿酸血症（3.2% vs 5.1%）。在接受至少一次研究治疗后，本品和喜达诺组分别有 4.0% 和 5.1% 的受试者发生严重不良事件。本品和喜达诺组分别有 0.8% 和 1.2% 的受试者因不良事件导致停药并退出研究。

对本品中任何成份过敏者禁用。

有临床上重要的活动性感染者禁用（如活动性结核病；见【注意事项】）。

乌司奴单抗是一种全人源 lgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素 IL-12 和 IL-23 的 p40 蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL-12 和 IL-23 是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和 CD^{4 +} T 细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链 IL-12Rβ1 的相互作用，从而破坏 IL-12 和|L-23 介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12 和 IL-23 对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是银屑病的标志。在大肠炎动物模型中，乌司奴单抗的靶点 IL-12 和 IL-23 的 p40 蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。

吸收

健康受试者单次皮下给药 90 mg 后，血清浓度达峰时间（T_max）的中位值为 8.5 天。银屑病患者单次皮下给药 45 mg 或 90 mg 乌司奴单抗后，其 T_max中位值和健康受试者中的中位值相当。

银屑病患者单次皮下给药后，乌司奴单抗的绝对生物利用度为 57.2%。

本品在中国健康受试者中单次皮下给药 45 mg 后，T_max的中位值为 7 天。

分布

银屑病患者单次静脉给药后，终末期分布容积（Vz）的中位值范围为 57-83 mL/kg。

生物转化

乌司奴单抗的确切代谢途径尚不明确。

清除

银屑病患者单次静脉给药后，药物全身清除率（CL）的中位值范围为 1.99-2.34 mL/日/kg。所有银屑病研究中，乌司奴单抗在银屑病患者体内的半衰期（t_1/2）中位值约为 3 周，范围为 15-32 天。在群体药代动力学分析中，银屑病患者的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）分别为 0.465L/日和 15.7L，消除半衰期（t_1/2）约为 3 周。乌司奴单抗的 CL/F 不受性别、年龄或种族的影响。群体药代动力学分析显示，抗乌司奴单抗抗体检测呈阳性的患者的药物清除率趋向较高。

剂量线性关系

银屑病患者单次静脉给药（剂量范围：0.09 mg/kg-4.5 mg/kg）或单次皮下给药（剂量范围：约 24 mg-240 mg）后，乌司奴单抗的全身药物暴露（C_max和 AUC）大致随剂量呈线性比例升高。

单次给药与多次给药比较

单次或多次皮下给药后，乌司奴单抗的血清浓度-时间曲线通常可预测。在第 0 周初次和第 4 周皮下给药，及之后每 12 周皮下给药后，银屑病患者的乌司奴单抗的血清浓度在第 28 周达到稳态。稳态血清谷浓度的中位值范围分别为 0.21-0.26 μg/mL（45 mg）和 0.47-0.49 μg/mL（90 mg）。每 12 周皮下给药时，未见乌司奴单抗血清浓度随时间有明显蓄积。

本品在中国银屑病患者中多次给药后，药物浓度在 W16 时已经达到稳态，且在每 12 周皮下给药方式下无明显蓄积。

体重对药代动力学的影响

根据银屑病患者数据进行的一项群体药代动力学分析发现，体重是影响乌司奴单抗药物清除率的最显著协变量。体重>100 kg 的患者的 CL/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 55%。体重>100 kg 的患者的 V/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 37%。90 mg 剂量组中体重较重的患者（>100 kg）的乌司奴单抗血清谷浓度的中位值与 45 mg 剂量组中体重较轻患者的（ ≤ 100 kg）相当。

特殊人群

尚未获得肾损伤或肝损伤患者的药代动力学数据。

未在老年患者中开展专项研究。群体药代动力学分析显示年龄 ≥ 65 岁的患者的 CL/F 和 V/F 估算值未出现明显改变。

乌司奴单抗在亚洲及非亚洲银屑病或其他疾病患者体内的药代动力学总体上相似。

在群体药代动力学分析中，未见烟草或酒精对乌司奴单抗的药代动力学产生影响。

6-17 岁的银屑病儿童受试者接受基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度与接受成人剂量的成人银屑病受试者基本相当，而 12-17 岁银屑病儿童受试者（CADMUS）接受一半的基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度一般低于成人。

CYP450酶的调节

在一项体外研究中，使用人肝细胞评价了 IL-12 或 IL-23 对 CYP450 酶调节作用的影响。结果显示，10 ng/mL 的 IL-12 和/或 IL-23 不会改变人 CYP450 酶的活性（CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6 或 3A4，见【药物相互作用】）。

参照药：

斑块状银屑病（成人）

2 项随机、双盲、安慰剂对照研究在 1996 例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行，评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外，1 项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX 或 PUVA 应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展，比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。

银屑病研究 1（PHOENIX1）评价了 766 例患者。其中 53% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，之后每 12 周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg），之后每 12 周给药 1 次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第 28 周和第 40 周均获得银屑病面积与严重程度指数（PASI）75 应答（PASI 较基线改善至少 75%）的患者，将再次被随机化，每 12 周接受 1 剂乌司奴单抗或者安慰剂（即撤药）。第 40 周时再次随机化至安慰剂组的患者，如果之后较其第 40 周已获得的 PASI 改善程度降低至少 50%，将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 76 周。

银屑病研究 2（PHOENIX2）评价了 1230 例患者。其中 61% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，在第 16 周时再接受 1 剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg）。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 52 周。

银屑病研究 3（ACCEPT）评价了 903 例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者，此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期 12 周的阳性对照阶段，患者随机接受依那西普（每周 2 次，每次 50 mg），或者在第 0 周和第 4 周接受乌司奴单抗（45 mg 或 90 mg）。

银屑病研究 1 和研究 2 中各治疗组的基线疾病特征基本相似，基线 PASI 评分的中位值为 17-18，基线体表受累面积（BSA）中位值 ≥ 20，皮肤病生活质量指数（DLQI）中位值为 10-12。约 1/3（银屑病研究 1）和 1/4（银屑病研究 2）的受试者患有银屑病关节炎（PsA）。银屑病研究 3 的疾病严重程度也与此相似。

这些研究的主要终点为第 12 周较基线获得 PASI75 应答的患者比例（见表 2 和表 3）。

在银屑病研究 1 中，继续治疗组在保持 PASI75 评分方面显著优于退出治疗组（p<0.001）。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在 1 年（第 52 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 89%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 63%（p<0.001）。在第 18 个月（第 76 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 84%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 19%。3 年（第 148 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 82%。5 年（第 244 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 80%。

再次随机化至安慰剂组的患者，PASI 改善程度降低至少 50% 后恢复最初乌司奴单抗治疗方案，其中 85% 的患者在恢复治疗后 12 周内再次获得了 PASI75 应答。

在银屑病研究 1 中，第 2 周及第 12 周时，每个乌司奴单抗治疗组 DLQI 自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第 28 周。同样，在银屑病研究 2 中，第 4 周和第 12 周观察到显著改善，这种改善持续到第 24 周。在银屑病研究 1 中，每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病（甲银屑病严重程度指数）、SF-36 的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表（VAS）评价方面较安慰剂组均有显著改善。在银屑病研究 2 中，每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量表（HADS）和工作限制问卷（WLQ）评价也较安慰剂组显著改善。

本品：

中国临床试验：

在一项多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究中，比较本品与乌司奴单抗注射液（喜达诺）在成年中重度斑块状银屑病患者中的有效性及安全性。

508 例经局部治疗和/或光疗和/或既往系统性治疗无法控制病情的中重度慢性斑块状银屑病的受试者参加了临床试验。其中，本品组 253 例，喜达诺组为 255 例。所有受试者均接受本品或喜达诺皮下注射，首次 45 mg，4 周后及之后每 12 周注射一次相同剂量；即 W0、W4、W16、W28、W40 给药，共给药 5 次。该临床研究的主要终点为 12 周时达到 PASI75 的受试者比例，次要终点包括各访视时间点 PASI 相对于基线的平均改善；PASI50、PASI75、PASI90、PASI100 百分比；IGA 达到清除（0 分）或几乎清除（1 分）的受试者比例；BSA 相对基线的改善；DLQI 相对基线的改善。

主要终点结果显示，在完成 12 周治疗后，本品和喜达诺组受试者在 12 周时达到 PASI75 比例分别为 70.4% 和 64.3%；组间率差为 6.0%，95%CI 为（-2.13%，14.14%），完全落入临床等效界值范围-15.0%-15.0% 内，证明本品与喜达诺具有等效性。

本研究其他次要终点结果显示，PASI 相对于基线的平均改善，达到 PASI50、PASI75、PASI90、PASI100 的受试者比例，IGA 达到清除[0 分]或几乎清除[1 分]的受试者比例，BSA 相对基线的改善以及 DLQI 相对基线的改善，均展示了与主要有效性终点一致的趋势，即在接受治疗期间有效性不断改善，后进入维持阶段。再次说明本品与喜达诺相似，针对中重度斑块状银屑病的治疗效果具有持续性。

遗传毒性

尚未开展乌司奴单抗的遗传毒性试验。

生殖毒性

在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，最高剂量为 45 mg/kg（按 mg/kg 折算，相当于人最大推荐剂量的 45 倍），未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。

在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周 2 次给予 IL-12/IL-23p40 抗体类似物，最高剂量为 50 mg/kg，未见对雌性生育力的影响。

在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周 2 次或静脉注射、每周 1 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射 90 mg、每周一次共 4 周的血清浓度的 100 倍以上。

在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后 33 天，皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，22.5 mg/kg 剂量组 1 只、45 mg/kg 剂量组 1 只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至 6 月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。

致癌性

尚未进行乌司奴单抗致癌性试验。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠 IL-12 有抗肿瘤作用；在 IL-12/IL-23 p40 基因敲除的小鼠或给予抗 IL-12/IL-23 p40 抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成 IL-12 和 IL-23 缺陷或单独 IL-12 缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。

其他

在一项 26 周毒理学试验中，10 只猴皮下注射、每周两次共 26 周给予乌司奴单抗 45 mg/kg，有 1 只猴发生细菌感染。