保妥适（注射用A型肉毒毒素）

50 单位/支。

每单位本品相当于在限定条件下小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量（LD₅₀）。此效价测定仅适用

于本品，不适用于其他肉毒毒素制剂。

本品通过与运动神经末梢上的受体位点结合，进入神经末梢，抑制乙酰胆碱（ACh）释放的方式来阻断神经肌肉

的传导。这种抑制发生于神经毒素裂解突触相关膜蛋白 25 （SNAP-25）时，SNAP-25 是一种突触前蛋白， 它与位于神经末梢内小囊泡成功对接并释放乙酰胆碱（Ach）。本品以治疗剂量肌肉注射，可引起肌肉发生局部化学性去神经支配，从而降低局部肌肉活动性。另外，肌肉也可能发生萎缩，可能发生轴突“芽生”，或者出现接头外乙酰胆碱受体。有证据显示，可能发生肌肉恢复神经支配，因此本品引起的肌肉去神经化支配可缓慢恢复。

活性物质的一般特点：

组织分布临床试验表明：鼠腓肠肌注射¹²⁵I 标记的 A 型神经毒素复合物后，在肌肉中很少弥散，随后快速系统代谢并随排尿排出。肌肉中放射性标记物的半衰期约为 10 小时。放射性物质在注射部位主要以大分子形成存在，即便少量进入系统循环的放射性物质也是 TCA 可沉淀的，提示腓肠肌注射放射性 I 标记的 A 型神经毒素复合物后，毒素全身暴露量极低。注射后 24 小时内，60% 的放射性物质随尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然后分子成份则通过正常代谢途径循环。

基于本产品的特质，未进行该制剂活性成份的吸收、分布、生物转化和排泄方面的传统试验。

患者体内作用特点：

可以确信治疗剂量的本品全身分布很少。在推荐剂量范围内，本品肌肉或皮内注射后一般不会在外周血液存在可测量的水平。每次治疗时，推荐神经毒素剂量并不会导致全身、明显的远端临床效应，即在没有其他神经肌肉功能异常的患者中引起肌肉无力。然而使用单纤维肌电图技术可测到在远离注射部位的肌肉中发现神经肌肉阻滞作用（如肌颤），但并不伴有任何临床症状和体征。

眼睑痉挛/面肌痉挛：

一项随机、 多中心、双盲、平行组临床试验，在原发性良性眼睑痉挛患者中比较两种保妥适®制剂（活性成分基于两种不同的原始细胞库，其中一种是现在使用的本品制剂）的安全性和有效性。试验入组的患者先前用过本品的和两侧眼轮匝肌都接受过单一疗程的患者。研究者根据以前患者对本品的治疗反应确定注射部位和剂量（最大可接受剂量为 100 单位）。治疗后观察患者 12 周。

98 位患者参加了此试验（其中 48 位使用本品）。使用 0-4 的 5 级评定量表评价治疗成功率，0 代表无眼睑痉挛作，4 代表严重的眼睑痉挛发作和可能伴有其他面肌痉挛。双侧眼险评分都下降到 ≤ 2 时认为治疗成功。最初观察的时间点是 4 周。患者接受的平均剂量是单眼 33 单位，注射 3-15 个部位。与早期的本品制剂比较，现在的本品制剂在 4 周时的治疗成功率大约是 90%，

在一项开放性研究中，56 位偏侧面肌痉挛的患者初始注射剂量为 10-50 单位，随访观察 22 周。在第 4 周没有显示任何改善的患者接受重复注射（5-50 单位）。患者在第 2、4 （如果需要重复注射）、6、14 和 22 周接受访视。每次访视时，检查上、下面部肌肉的情况以评价临床治疗效果。

所有 56 位患者都有改善，有 62.5% （35/56）的患者有显著改善。如果仅对上面部肌肉进行评价，所有患者都有改善；如果仅对下面部肌肉进行评价，除了两位患者以外，都有改善。

面部皱纹

皱眉纹

在两项设计相同的多中心、双盲、平行、安慰剂对照试验中，入选的中到重度皱眉纹患者随机接受本品（n = 405）或安慰剂（n = 132）治疗。这些临床试验，通过测定研究者对尽力皱眉和平静时皱眉纹严重程度分级评估、皱眉纹改变的受试者总体评估，与安慰剂组相比，本品可以明显减轻皱眉纹的严重程度长达 120 天。注射 30 天后，研究者认为经本品治疗的惠者中 80% 为有效（皱眉纹严重程度评分为轻度或无） ， 89% 的患者认为他们具有中度或更好的改善，安慰剂组分别为 3.0% 和 6.8%。

另一项临床试验是为了支持重复注射本品的持续有效性。在双盲试验完成后，患者可以进入开放重复治疗阶段，治疗间隔为 120 天。疗效在 3 个治疗周期持续存在，结果表明重复治疗后可增加有效性。

研究 1 （中国关键性研究）

研究 191622-113 是一项在中国实施的 5 个月、多中心，双盲、随机、平行组、安慰利对照研究，以 3：1 的比例随机分配受试者接受保妥适®24 单位或安慰剂（保妥适®组 316 例，安慰剂组 101 例。治疗包括 6 点注射：在每侧眼角纹区域 3 个位点注射，每个位点注射保妥适®4 单位或者安慰剂。

主要疗效终点是第 30 天（主要终点评估时间点）研究者利用 FWS-A 评估最大程度微笑时限角纹严重度为无或轻度的受试者比例。最早在治疗后 1 周，受试者感知到积极的治疗效果，并且达到主要疗效终点。根据第 30 天的研究者评估，有效者比例在保妥适®24 单位组中为 63.9%（202/316），安慰剂组中为 5.0% （5/101）（p<0.001）。

根据第 30 天的受试者评估，有效者比例在保妥适®组中为 60.8% （192/316） ，安慰剂组中为 5.9% （6/101）

（p<0.001）。所有其他评估时间点，差异始终有统计学显著性（p<0.001） ，保妥适®24 单位有效者比例高于安慰剂。使用保妥适 24 单位中位反应持续时间为 5 个月。

第 30 天和所有评估时间点，研究者评估的最大程度微笑时眼角纹严重度改善 ≥ 1 级的比例保妥适 24 单位组均高于安慰剂组，且有统计学差异。

与安慰剂治疗的受试者相比，保妥适®24 单位治疗的受试者感觉到其眼角纹外观（包括看起来年轻的岁数）改善更大，并且研究期间对其外貌和治疗满意度更高。

面部皱纹结果（FLO-11）调查问卷评价受试者感知的年龄（FLO-11 项目 2）、吸引力（FLO-11 项目 5）和疲惫度（FLO-11 项目 8）。在第 30 天的主要终点评估时间点，保妥适®24 单位组 FLO-11 项目 2、5 和 8 受试者改善的比例均高于安慰剂组，且具有统计学显著性（P<0.001）。

眼角纹区域保妥适 24 单位治疗安全并且耐受良好。

研究 2 （日本 3 期研究）

研究 191622-114 是-项 13 个月、 2 阶段（阶段 1：6 个月，阶段 2：7 个月）、多中心、双盲、随机、平行组、安慰剂对照、在日本实施的研究。入组了共计 300 例受试者，并且接受治疗（104 例受试者被随机分配在两个研究阶段接受保妥适®24 单位，99 例受试者被随机分配在两个研究阶段接受保妥适®12 单位，48 例受试者被随机分配在阶段 1 接受安慰剂，在阶段 2 接受保妥适®24 单位，49 例受试者被随机分配在阶段 1 接受安慰剂，在阶段 2 接受保妥适®12 单位）。

主要疗效终点与中国 3 期研究 1 的终点相同（即治疗周期 1 第 30 天，研究者使用 FWS-A 评估的最大程度微笑时眼角纹严重度为无或轻度的受试者比例）。最早在治疗后 1 周，即出现积极的治疗效果，并且本研究达到主要疗效终点。根据治疗周期 1 第 30 天的研究者评估，有效者比例保妥适 24 单位组中为 68.39%6（71/104），安慰剂组中为 8.2% （8/97） （p < 0.001）。直至每个安慰剂对照治疗周期（即治疗周期 1 和 2）的第 90 天，保妥适®（24 单位）组高于安慰剂组，差异有统计学显著性（p< 0.001）。疗效持续时间达到 4 个月。

第 30 天和所有评估时间点，研究者评估的最大程度微笑和平静时眼角纹严重度改善 ≥ 1 级受试者比例保妥适®（24 单位）组高于安慰剂组，且具有统计学显著性。

这些结果与受试者报告的数据一致， 包括满意度增加和受试者感觉到眼角纹外观改善。

治疗周期之间，保妥适®（使用 24 单位达到 5 个治疗周期）重复治疗后的疗效相当。

在第 30 天的主要评估时间点，保妥适®改善受试者感知的年龄（FLO-11 项目 2）、吸引力（FLO-11 项目 5）和疲惫感（FLO-11 项目 8）的比例高于安慰剂组，且具有统计学显著性（P<0.018）。

保妥适®24 单位重复治疗安全且耐受良好，无累积不良效应。

研究 3 （日本 3 期研究）

研究 191622-122 是一项 13 个月、2 阶段（阶段 1：6 个月，阶段 2：7 个月）、多中心、双盲、随机、在日本实施的平

行对照研究，评估同时治疗皱眉纹时，保妥适®治疗眼角纹达到 5 个治疗周期的安全性。以 1：1 的比例随机分配受试者接受保妥适®44 单位（24 单位治疗眼角纹，20 单位治疗皱眉纹）或者保安适®32 单位（12 单位治疗眼角纹，20 单位治疗皱眉纹）。共计 101 例受试者入组：48 例被随机分配在两个研究阶段接受保妥适®44 单位，53 例被随机分配在两个研究阶段接受保妥适®32 单位。

本研究中没有预先规定的主要或次要疗效终点。但是，疗效终点包括了中国研究 1 使用的主要终点（即治疗周期 1 第 30 天，研究者使用 FWS A 评估的最大程度微笑时实现眼角纹严重度为无或轻度的受试者比例）。

最早在治疗后 1 周，感知到积极的治疗效果，整体疗效评价结果与研究 2 相似。重复治疗后的有效率相似。

保妥适®44 单位重复治疗安全且耐受良好，无累积不良效应。

研究 4， 5， 6 （北美和欧洲关键性研究、扩展期研究）

三项 3 期研究（研究 4：191622-098，研究 5：91622-099，研究 6：191622-104）多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评价保妥适®（n = 934，被随机分配接受任何保妥适®治疗）用于暂时改善中度至重度眼角纹的外观。

研究 4 评价单独保安适®治疗眼角纹；研究 5 和 6 评价眼角纹和皱眉紋同步治疗。所有研究入组基线最大程度微笑时中度到重度眼角纹的健康成人；研究 5 和 6 也需要基线最大皱眉时出现中度到重度皱眉纹的受试者。

5 个月的关键性研究 4 中，受试者被随机分配接受单盲治疗 24 单位/0.6 mL （每侧 12 单位），即在每侧眼轮匝月的 3 个注射位点注射 4 单位/0.1 mL 保妥适®（N = 222）或安慰剂（N = 223）。

7 个月的关键性研究 5 中，受试者被随机分配在眼角纹区域接受保妥适®和皱眉纹区域接受安慰剂治疗（24 单位；N = 306），或者在眼角纹和皱眉纹区域接受保妥适®（44 单 位[24 单位治疗眼角纹和 20 单位治疗皱眉纹]；N = 305），或者在眼角纹和皱眉纹区域接受安慰剂治疗（0 单位；N = 306）。受试者接受与研究 1 相同的 24 单位方案治疗眼角纹，接受标示 20 单位（5 次注射，每个部位 4 单位）治疗皱眉纹。受试者在第 1 天和第 120 天，接受相同治打。

5 个月的扩展期研究 6 中，含另外 2 个治疗周期，以前研究 2 被随机分配接受保妥适®24 单位（单独眼角纹；N = 227）和保妥适®44 单位（眼角纹和皱眉纹；N = 260）的受试者，接受相同的治疗，而以前被随机分配接受安慰剂的受试者，被以 1：1 的比例随机分配接受保妥适®44 单位（眼角纹和皱眉纹；N = 101）或安慰剂（N = 96）。本研究中的治疗采用与研究 5 相同的治疗方案，并且在受试者满足临床标准时给药（至少为中度眼角纹和皱眉纹，距离上次治疗间隔超过 3 个月，并且距离研究结束至少 60 天）。

主要疗效指标是在受试者最大程度微笑时，使用 4 级附带照片的面部皱纹量表（FWS；0 = 无-3 = 重度），对眼角纹严重度进行的评估。由研究者和受试者分别独立进行 FWS 评估。主要终点评估时间点是在第一次治疗后的第 30 天。

关键性研究中使用的共同主要终点疗效定义如下：

基于 FWS 量表，研究者评估受试者最大程度微笑时眼角纹严重度评定为无或轻度的比例。

基于 FWS 量表，受试者评估自己最大程度微笑时眼角纹严重度评定为无或轻度的比例。

研究 4 中，在第 30天和直至第 150 天（5 个月）研究结束时的所有评估访视点，复合主要疗效指标在保妥适®治疗组和安慰剂组中存在统计学显著差异，且保妥适®治疗组中受试者有效者比例均高于安慰剂组。根据第 30 天的研究者评估，有效者比例保安适®24 单位组中 66.7%1481222），安慰剂组中为 6.7% （15/223）（p<0.001）。根据第 30 天的受试者评估，有效者比例保妥适®组中为 58.1%（129/222），安慰剂组中为 5.4%6（12/223）（p< 0.001）。研究 5 中，给予重复治疗时，第 30 天和直至第 120 天（4 个月）的所有评估时间点，保妥适®（24 单位[单独眼角纹]和 44 单位（眼角纹和皱眉纹 1）治疗组改善达到复合主要疗效终点的受试者比例均较安慰剂组更高，且存在统计学显著差异。根据第 30 天的研究者评估，有效者比例保妥适®24 单位组中为 54.9%6（168/306），保妥适®44 单位组中为 59.0% （180/305），安慰剂组中为 3.3%（10/306） （p<0.001）。根据第 30 天的受试者评估，有效者比例保妥适。24 单位组中为 45.8%6（140/306），保妥适*44 单位组中为 48.5% （148/305），安慰剂组中为 3.3%（10/306） （P<0.001）。治疗周期 2 （第 120 天）直至研究结束（第 210 天）的每个评估时间点，使用复合主要终点评估，保妥适®的有效率与安慰剂相比也具有统计学显著性（P<0.001）。

双盲扩展期研究 6 中，101 例在研究 5 接受安慰剂治疗的受试者被随机分配接受保妥适®44 单位。针对这一治疗组，治疗周期 3（第一次活性药物治疗） 后第 30 天，与安慰剂相比，满足复合主要终点的受试者比例保妥适®较安慰剂组更高，且有效率与研究 5 中治疗周期 1 后第 30 天 44 单位组的有效率相似。

针对研究 4，第 30 天研究者评估最大程度微笑时和平静时眼角纹严重度 ≥ 1 级的改善，保妥适®24 单位组显著优于安慰剂，并且疗效优势最长持续到 5 个月。

针对研究 5，重复治疗时，第 30 天研究者评估最大程度微笑时和平静时眼角纹严重度 ≥ 1 级改善，保妥适组

显著优于安慰剂，并且疗效优势最长持续到 4 个月。

治疗周期 2 （第 120 天）的每个评估时间点直至研究 5 结束（第 210 天），以及双盲扩展期研究 6 的治疗周期 3 和周期 4 的每个评估时间点，与安慰剂相比，保妥适®治疗中最大程度微笑和平静时眼角纹严重度改善>1 级也具有统计学显著性（P<0.001）。

在研究 4 和 5 第 30 天的主要评估时间点，保妥适®24 单位组感知的年龄（FLO-11 项目 2）、吸引力（FLO-11 项目 5）和疲惫感（FLO-11 项目 8）改善的受试者比例高于安慰剂组，且具有统计学显著性（P<0.001）。在两个研究的第 30 天的主要终点评估时间点，保妥适®44 单位（眼角纹和皱眉纹）组这 3 个条目中每个条目改善的受试者比例均高于 24 单位（单独眼角纹）组，且均具有统计学显著性（P<0.001）。916 例受试者（517 例受试者接受 24 单位，399 例受试者接受 44 单位）接受保妥适®治疗，对其样本进行了抗体形成分析。没有受试者出现中和抗体。

保妥适®的安慰剂对照 3 期临床研究中的 1362 例眼角纹受试者中， 3.9%（n = 53）超过 65 岁。这些研究中 65 岁以上的受试者和更年轻的受试者之间，保妥适®治疗后，没有观察到安全性特征的总体差异。不同年龄的临床效果按照基线严重度校正时，年龄组之间的疗效相似。

遗传毒性：

本品的体外细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞突变试验和染色体畸变试验、体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力试验中，雄性或雌性大鼠在与未给药大鼠交配前和交配当天肌肉注射给予本品 4、8、16U/kg， 雄性

大鼠共给药 3 次，雌性大鼠给药 2 次，间隔均为 2 周，雄性大鼠中、高剂量组和雌性大鼠高剂量组可见生育力降

低，大鼠无生育力毒性剂量为雄性 4U/kg、雌性 8U/kg。

妊娠小鼠或大鼠于器官形成期（妊娠第 5 天至 13 天） 2 次肌肉注射给予本品，剂量为 4、8、16 U/kg，两个高剂量组

可见胎仔体重减少、骨骼骨化降低，无发育毒性剂量为 4U/kg。

妊娠大鼠或兔于器官形成期每日肌肉注射给予本品，大鼠给药剂量为 0.125、0.25、 0.5、1、4、8 U/kg，总共给药 12 次，免给药剂量为 0.063、0.125、0.25、0.5U/kg， 共给药 13 次，大鼠两个最高剂量组、兔最高剂量组可见胎仔体重减少、骨骼骨化降低，这些剂量组也可见明显母体毒性，包括流产、早产和母体死亡。大鼠的无发育毒性剂量为 1U/kg，兔的无发育毒性剂量为 0.25U/kg。

妊娠大鼠于发育的三个不同时期（着床前、着床、器官形成期）单次肌肉注射给予本品 1、4、16 U/kg，未见对胚胎发育的不良影响。大鼠母体单次给药的无发育毒性剂量为 16U/kg。