择泰（注射用唑来膦酸浓溶液）

5 mL：4 mg

唑来膦酸的主要药理作用是抑制骨重吸收。尽管对于抑制骨重吸收的机制还未完全了解，但认为几种因素与该作用相关。在体外试验中，唑来膦酸抑制破骨活性且诱导破骨细胞凋亡。通过与骨结合， 唑来膦酸也阻断矿化骨和软骨的破骨重吸收。唑来膦酸抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放。

破骨细胞过度活跃引起过度骨吸收，是 HCM 和转移性骨病的潜在的病理生理紊乱。当骨钙被重吸收，过量钙释放至血液，导致多尿和胃肠道功能紊乱，伴有进展性脱水和肾小球滤过率降低。反过来，这导致肾脏对钙的重吸收增加，形成系统性高钙血症恶性循环。因此，减少过度骨吸收和维持充分补液对于恶性肿瘤高钙血症的控制是必需的。

HCM 患者的临床研究显示，单剂量输注本品可降低血清钙和血清磷以及增加尿钙和磷排泄。

吸收

开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值。随后快速下降，4 小时后小于峰值的 10%，24 小时后小于峰值的 1%。此后在第 28 天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的 0.1%。 

分布

在最初 24 小时内，给药量的 39±16% 经尿排出，其余的主要与骨组织结合。 

唑来膦酸与人血细胞组分亲和性低，30 ng/mL-5000 ng/mL 浓度范围内平均血液-血浆浓度比为 0.59。血浆蛋白结合低，唑来膦酸在 2 ng/mL-2000 ng/mL 浓度范围内的非结合分数范围为 60%-77%。

将注射时间从 5 分钟增加到 15 分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了 30%，但对 AUC 没有影响。 

和其它双膦酸盐一样，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变异性较大。 

代谢

唑来膦酸在体外不抑制人 P450 酶，且不被代谢。通过肾脏以原形排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t_1/2γ）至少为 146 小时。全身的清除率是5.04±2.5L/小时，不依赖于剂量，不受性别、年龄、人种和体重的影响。 

消除

静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以 0.24 小时（t_1/2α）和 1.8 小时（t_1/2β）的半衰期从系统循环中快速二相消除，然后是一个长消除相。即使重复给药（每 28 天）后血浆中没有活性物质积累。 

在动物试验中，只有 ＜ 3% 的给药剂量会从粪便中排出体外。 

特殊人群的药代动力学

高钙血症患者

没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。 

肝功能不全患者

没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药代动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人 P450 酶且不被代谢。动物实验发现，粪便中的唑来膦酸小于给药量 3%。这表明肝脏不参与唑来膦酸的代谢。 

肾功能不全患者

唑来膦酸的肾清除率与肌酐清除率有关，相当于肌酐清除率的 75±33％，在 64 名癌症患者中均值为 84±29 mL/min（22-143 mL/min）。群体分析表明对于肌酐清除率为 20 mL/min（严重肾损害）或 50 mL/min（中度肾损害）的患者，唑来膦酸相应的预期清除率分别为肌酐清除率为 84 mL/min 的患者的 37％和 72％。严重肾损害患者（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）的药代动力学数据有限。

在一个随机、双盲的 III 期临床试验中，对唑来膦酸 4 mg 和帕米膦酸盐 90 mg 的疗效进行了比较。共入选 1122 例患有多发性骨髓瘤或乳腺癌同时至少伴有一处骨损伤的患者，每隔 3-4 周接受唑来膦酸 4 mg（564 例患者）或帕米膦酸二钠 90 mg（558 例患者）的药物治疗。

评价的主要终点是出现至少一个骨相关事件的发生比例（SRE：椎骨骨折、非椎骨骨折、脊髓压迫、骨放射治疗和手术）。

唑来膦酸组发生一次 SRE 的患者比例数为 44%、帕米膦酸二钠组为 46%（95% 的置信区间[-7.9%、3.7%]）。

有 606 例患者参加了延长期的 12 个月治疗试验。核心试验数据和延长期试验数据的总体分析结果显示，在预防 SRE 方面，唑来膦酸 4 mg 与帕米膦酸二钠 90 mg 至少具有可比性：唑来膦酸组发生 SRE 的患者比例数为 48%、帕米膦酸二钠组为 52%（95% 的置信区间-9.3%、2.5%）。对多个不良事件的综合分析结果显示，使用唑来膦酸 4 mg 治疗的患者的危险性会比帕米膦酸二钠组患的危险性显著减少 16%（p = 0.030）。

在之前接受一线激素治疗后疾病进展（连续 3 次检测的 PSA 升高） 并具有骨转移的前列腺癌患者参加的一项安慰剂对照研究（214 例男性患者接受唑来膦酸 4 mg、 208 例接受安慰剂）中，结果显示唑来膦酸 4 mg 在以下两个方面均明显优于安慰剂：至少发生一次 SRE 的患者比例（唑来膦酸 4 mg 为 33%、安慰剂为 44%， p = 0.021）；首次发生 SRE 的平均时间（风险比值为 0.672[0.492、0.918]；p = 0.012）。

有 186 例患者继续参加了附加的 9 个月试验治疗，结果唑来膦酸组发生 SRE 的患者比例为 38%、安慰剂组为 49%（p = 0.028）。唑来膦酸 4 mg 组首次发生SRE 的平均时间也延迟了（唑来膦酸 4 mg 为 488 天、安慰剂为 321 天，p = 0.009）。而且，唑来膦酸 4 mg 组每个患者 SRE 的年发生率（骨骼患病率）减少了（唑来膦酸 4 mg 为 0.77、安慰剂为 1.47，p = 0.005）。对多个不良事件的综合分析结果显示，与安慰剂相比，唑来膦酸组中发生 SRE 的危险性减少了 36%（p = 0.002）。在用药开始时以及整个试验过程中均对疼痛强度进行了定期检查，结果显示与接受安慰剂进行治疗的患者相比，接受唑来膦酸进行治疗的患者报告其疼痛增强程度较弱，这种差异在试验的第 3、9、21 和 24 个月的时候具有显著性意义。试验还显示唑来膦酸组出现病理性骨折症状的患者较少。在具有成骨性病灶的患者中疗效较弱。

在一个有 407 例患有其它类型实体瘤和骨转移患者参加的为期 9 个月的试验中，比较了唑来膦酸与安慰剂的疗效。有 101 例患者参加了延伸试验，其中有 26 例患者完成了 21 个月的完整试验。在试验 9 个月之后，与安慰剂组中发生 SRE 的患者数相比，唑来膦酸 4 mg 可以显著地推迟首次 SRE 发作的时间（p = 0.03）（但差异没有显著意义）。9 个月之后， 唑来膦酸治疗组中发生至少一次 SRE（ + HCM）的患者比例为 38%、而安慰剂组中的例为 44%（p = 0.127）；在延伸试验结束的时候，其相应的比率则分别为 39%、48%（p = 0.039）。

首次 SRE 发作的平均时间在唑来膦酸组为 236 天、安慰剂组为 155 天（p = 0.009）；每个患者 SRE 的年发生率（骨骼患病率）在唑来膦酸组为 1.74、安慰剂组为 2.71（p = 0.012）。对多个不良事件的综合分析结果显示，与安慰剂相比，唑来膦酸组中发生 SRE 的危险性减少了 30.7% （p = 0.003）。唑来膦酸在非小细胞型肺癌患者中的治疗作用似乎小于在其它实体肿瘤患者中的作用。

在一个双盲、随机、安慰剂对照的试验中，入选了 228 例已经出现骨转移的乳腺癌患者，检测了唑来膦酸对骨相关事件（SRE）比率值的作用情况，即用 SRE 事件总数（不包括高钙血症和已恢复的以前骨折病例）除以总危险时间而计算得来。患者在一年中每 4 周接受一次 4 mg 唑来膦酸或安慰剂的治疗。将患者等数地分入唑来膦酸治疗组和安慰剂组中。

治疗 1 年时的 SRE 比率为 0.61，这表明与安慰剂相比，唑来膦酸药物可以使 SRE 的发生率减少了 39%（p = 0.027）。唑来膦酸治疗组中至少出现 1 次 SRE（不包括高钙血症）的患者比率为 29.8%、而安慰剂治疗组为 49.6%（p = 0.003）。在试验结束的时候，唑来膦酸治疗组中首次 SRE 发生的平均时间还未达到，此时间比安慰剂组显著延长了（p = 0.007）。对多个不良事件的进行分析（危险率 = 0.59，p = 0.019），与安慰剂相比， 唑来膦酸治疗组中发生 SRE 的危险性减少了 41%。

在唑来膦酸治疗组中，基线时的疼痛值从试验时的第 4 周开始至以后以及试验期间的每个随访时间中均降低了；但在安慰剂治疗组中，其基线时的疼痛值或是保持不变或是增加了。唑来膦酸阻止疼痛值变差的作用比安慰剂强。另外，在最后的观察期中，唑来膦酸治疗组中有 71.8% 患者的 ECOG 评分得到了改善或未改变，而安慰剂组中只有 63.1% 的患者。

与帕米膦酸二钠的对照研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿钙排泄量。

在 185 名 HCM 患者中进行了两项等同的多中心、随机、双盲双模拟研究。患者接受唑来膦酸静脉输液或帕米膦酸二钠 90mg2 小时静脉输液。临床试验中各个治疗组之间的年龄、性别、种族和肿瘤类型均衡可比。研究人群的平均年龄为 59 周岁；81％为白人，15％为黑人，4％为其他种族患者。60% 的患者为男性。最常见的肿瘤类型为肺癌、乳腺癌、头颈部癌和肾癌。

在这些研究中，HCM 定义为校正的血清钙（CSC）浓度 ≥ 12.0 mg/dL（3.00 mmol/L）。主要疗效变量为药物输液后 10 天内获得完全缓解的患者比例，定义为 CSC 降低至 ≤ 10.8 mg/dL（2.70 mmol/L）。

为了评价唑来膦酸相对帕米膦酸二钠的疗效，这两个多中心 HCM 研究联合在一起进行预先计划好的分析。主要分析结果显示，唑来膦酸组 10 天后的完全缓解率是 88.4%，而帕米膦酸二钠组为 69.7%。唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组之间有显著的统计学差异。

单剂使用唑来膦酸，有一半的病例在给药后 4 天内，其升高的血钙浓度降低至正常范围内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是 30-40 天，而帕米膦酸二钠组为 20-22 天。

血钙重新升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治疗的缓解率（完全缓解率）为 52%。

遗传毒性：在 Ames 细菌致突变试验、中国仓鼠卵巢细胞分析或中国仓鼠基因突变分析中，无论有或无代谢活化，唑来膦酸不显示遗传毒性。在大鼠的体内微核分析试验中唑来膦酸无遗传毒性。

生殖毒性： 从交配前 15 天开始和持续至妊娠，对雌性大鼠给予皮下剂量 0.01、 0.03 或 0.1 mg/kg/d 的唑来膦酸，结果显示， 高剂量组观察到的效应（系统暴露为静脉剂量 4 mg 给药后人系统暴露的 1.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）包括抑制排卵和妊娠大鼠数量减少。中剂量组（系统暴露为静脉剂量 4 mg 给药后人系统暴露的 0.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）和高剂量组观察到的效应包括胚胎植入前丢失增加和胚胎着床、 活胎数目减少。

致癌性： 在小鼠和大鼠中进行了标准致癌性试验。 小鼠经口给药 0.1、 0.5 或 2.0 mg/kg/d 的唑来膦酸， 所有处理组中雄性和雌性的哈德氏腺癌发生率增加（剂量 ≥ 人静脉剂量 4 mg 的 0.002 倍时，基于小鼠与人相对体表面积的对比）。大鼠经口给药剂量 0.1、0.5 或 2.0 mg/kg/d 的唑来膦酸。未观察到肿瘤发生率增加（剂量 ≤ 人类静脉剂量 4 mg 的 0.2 倍时，基于大鼠与人相对体表面积的比较）。