注射用头孢曲松钠（达力嗪）

按 C₁₈H₁₈N₈O₇S₃计（1）0.25 g（2）0.5 g（3）1.0 g

新生儿（出生体重小于 2 kg 者）的用药安全尚未确定。新生儿、婴儿及儿童的给药方法已在【用法用量】项中阐明。头孢曲松不得用于治疗患有高胆红素血症的新生儿。不可用于可能发展为胆红素脑病的新生儿（尤其是早产儿）。有黄疸的新生儿或有黄疸严重倾向的新生儿应慎用或避免使用本品。

临床试验

头孢曲松最常报告的不良反应为嗜酸粒细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症、腹泻、皮疹及肝酶升高。

按照 MedDRA 系统器官分类及其发生率列出了临床试验中的药物不良反应。各药物不良反应的相应频率分类是基于下述惯例：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）。

上市后：在头孢曲松上市后使用期间发现了下列不良反应。报告这些反应的人群数量不明，因此无法始终可靠地估计其发生频率和/或确定其与药物暴露之间的因果关系。

消化道反应：胰腺炎、口腔炎和舌炎等。

血液学检查异常：曾经报道过粒细胞缺乏症（＜500/mm³）的孤立病例，其中多数都发生在治疗 10 天后，且总剂量为 20 g 以上。

皮肤反应：曾经报道过急性泛发性发疹性脓包病（AGEP）和严重皮肤反应（多形性红斑，Stevens Johnson 综合征或 Lyell 综合征/中毒性表皮坏死松解症）的独立病例。

神经系统病症：脑病。已有使用头孢曲松引起脑病的报道，特别是患有严重肾损害或中枢神经系统疾病的老年患者。如果怀疑与头孢曲松有关的脑病（例如意识水平下降、精神状态变、肌阵挛、惊厥），应考虑停用头孢曲松。

感染及侵染类疾病：双重感染

胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积、核黄疸、少尿、肾沉淀以及过敏性或过敏样反应。

两项体外研究对头孢曲松与钙的相互作用进行了评价，其中一项研究使用成年人血浆，另一项研究使用新生儿脐带血浆。头孢曲松的浓度最高为 1 mM（超过头孢曲松 2 g 体内输注 30 分钟以上得到的血药浓度），钙浓度最高为 12 mM（0.48 g/L）。成人血浆中钙浓度为 6 mM（0.24 g/L）或更高时头孢曲松的回收率降低，新生儿血浆中钙浓度为 4 mM（0.16 g/L）或更高时头孢曲松的回收率降低。这表明可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。

有报道在对少数死亡病例进行尸检时，在使用本品和含钙输液的新生儿的肺和肾脏中观察到一种晶体状物质。其中有些病例使用同一根输液管滴注本品和含钙输液，在一些病例的输液管中看到了沉淀物。在不同时间经不同输液管滴注本品和含钙输液的新生儿至少有一例死亡的报道；对这名新生儿进行尸检未发现晶体状物质。除了新生儿，在其他患者中未见类似报道（见【注意事项】）。

曾有头孢曲松在尿道中沉积的病例报道，多见于接受大剂量（如每天 ≥ 80 mg/kg，或总剂量超过 10 g）治疗、并有其他危险因素（如脱水、卧床等）的儿童。这一事件可以是有症状的或无症状的，会导致输尿管梗阻和急性肾后性肾功能衰竭，但通常停药后可以逆转。

在极少的情况下，静脉用药后发生静脉炎，可通过减慢静脉注射速度（2-4 分钟）以减少此现象的发生。

检查：Coombs^'试验假阳性、半乳糖血症检测假阳性、非酶法测定葡萄糖假阳性。

过敏反应 已知对头孢曲松、其任何辅料或其他任何头孢菌素类药物过敏者禁用。既往对青霉素或其他β-内酰胺药物过敏者发生对头孢曲松过敏的风险增加（见【注意事项】）。

利多卡因 使用利多卡因溶液作为溶剂时，在肌肉注射头孢曲松之前，必须排除利多卡因禁忌症（参见【用法用量】）。参见利多卡因处方信息中的禁忌部分。含利多卡因的头孢曲松溶液绝不能静脉给药。

早产儿 头孢曲松禁用于矫正胎龄不足 41 周（孕周 + 实际年龄）的早产儿。

高胆红素血症新生儿 头孢曲松不得用于新生儿高胆红素血症的治疗。体外研究表明头孢曲松能取代胆红素与血清白蛋白结合，导致这些患者有可能发生胆红素脑病的风险。

新生儿与含钙静脉滴注液 如果新生儿（ ≤ 28 天）需要（或预期需要）使用含钙的静脉输液，包括含钙的静脉滴注营养液治疗如肠外营养，则禁止使用本品，因为有产生头孢曲松-钙沉淀物的风险（见【用法用量】及【药物相互作用】）。

头孢曲松是一种通过抑制细菌细胞壁合成而起作用的杀菌剂，对革兰阳性菌和革兰阴性菌中存在某些β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）情况下，仍具有活性。

头孢曲松耐药机制主要为：β-内酰胺酶的水解、青霉素结合蛋白（PBPs）改变、膜通透性降低。

与其他抗菌药的相互作用：

体外研究中，氯霉素和头孢曲松联用发生拮抗作用。

体外及临床感染中，头孢曲松对以下绝大部分细菌有效（见【适应症】）。

革兰阴性菌

醋酸钙不动杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、变形杆菌、普通变形杆菌、铜绿假单胞菌、黏质沙雷菌

革兰阳性菌

金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌

厌氧菌

脆弱拟杆菌、梭菌属、消化链球菌属

以下体外试验数据可用，但其临床意义未明。至少 90% 的下列微生物的体外最小抑菌浓度（MIC 值）小于或等于头孢曲松的敏感折点。然而，尚未在充分且良好对照的临床试验中获得头孢曲松治疗这些微生物所致的临床感染的有效性数据。

革兰阴性菌

异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、普罗威登斯菌属、沙门菌属（包括伤寒沙门菌）、志贺菌属

革兰阳性菌

无乳链球菌

厌氧菌

产黑色素卟啉单胞菌（拟杆菌）、二路普雷沃菌（拟杆菌属）

敏感性试验方法

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

稀释法

采用定量方法测定最小抑菌浓度（MIC），这些最小抑菌浓度值可用于评估细菌对抗菌药物的敏感程度。应采用标准测试方法（肉汤法或琼脂法）来测定 MIC，可根据表 2 中的标准对测定的 MIC 值进行解释。

扩散法

采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗菌药物的敏感性进行可重复性估计。抑菌圈的大小代表着细菌对抗菌药物敏感程度，应采用标准测试方法进行测定。该法使用浸渍着 30 μg 的头孢曲松的纸片对细菌对抗菌药物的敏感程度进行测定，纸片扩散情况依据表 2 中的标准进行判定。

厌氧法

对于厌氧菌，头孢曲松药敏试验最小抑菌浓度（MIC）可通过标准琼脂扩散法检测。获得的最小抑菌数值应该按表 2 中的标准进行判定。

葡萄球菌对头孢曲松的敏感性可能从青霉素和头孢西丁/苯唑西林的测试中推测得出。

药敏报告“敏感”表示，如果当抗菌药物在感染部位达到有效浓度，病原菌很大程度上会被抑制生长。报告“中介”表示，该结果是不明确的，如果微生物对可替换的临床可行药物不完全敏感，则应重复进行该测试。这个分类意味着在药物生理性聚集的身体部位或在能使用高剂量的情况下可能的临床适用性。这个分类还能提供一个缓冲空间来防止小的、不受控制的技术因素导致的解释差异。报告“耐药”表示，如果抗菌药物在感染部位能达到有效浓度而很大程度不能抑制病原体的生长的，则应该采取其他的治疗方法。

质量控制：

标准化药敏试验方法需采用实验室对照品，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。

应提供具有表 3 中 MIC 值的头孢曲松粉末标准品。对于使用扩散法的 30 μg 的头孢曲松纸片的抑菌直径标准应该符合表 3 的数值。

头孢曲松的药代动力学呈非线性，且若基于总药物浓度，所有基本药代动力学参数，除清除半衰期外，均呈剂量依赖，并低于剂量增加的比例。非线性是血浆蛋白结合饱和所致，因此观察到血浆总头孢曲松呈非线性，而未观察到游离（未结合）头孢曲松呈非线性。

吸收

以 1 g 单剂量头孢曲松肌肉注射后 2-3 小时达最高血药浓度，大约为 81 mg/L。肌肉注射后的血药浓度-时间曲线下面积与同剂量的静脉注射后相等，提示肌肉注射头孢曲松的生物利用度可达 100%。

在静脉推注 500 mg 和 1 g 头孢曲松后，头孢曲松平均血药峰值分别约为 120 和 200 mg/L。在静脉滴注 500 mg、1 g 和 2 g 头孢曲松后，头孢曲松血药水平分别约为 80、150 和 250 mg/L。在肌内注射后，头孢曲松平均血药峰值约为相等剂量的静脉给药后的一半。

分布

头孢曲松的分布容积为 7-12L。一次使用头孢曲松 1-2 g 后显示出很好的组织与体液的穿透性。在肺脏、心脏、胆道、肝脏、扁桃体、中耳及鼻粘膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、前列腺液及滑膜液等 60 多种组织和体液中药物浓度保持高于感染致病菌的最低抑菌浓度达 24 小时以上。静脉使用头孢曲松后能迅速弥散至间质液中，并保持对敏感细菌的杀菌浓度达 24 小时。

蛋白结合性

头孢曲松能可逆性地与白蛋白结合，在血药浓度低于 100 mg/L 时，血浆蛋白结合率为 95%。结合具有饱和性，结合比例随浓度升高而降低（血浆浓度为 300 mg/L 时可达 85%）。

特殊组织的穿透性

头孢曲松能透过脑脊膜。脑膜有炎症时穿透率最高。据报道，细菌性脑膜炎患者的脑脊液中，头孢曲松平均峰浓度达到血浆水平的 25%，而在脑脊膜无炎症的患者中，其浓度为血浆水平的 2%。静脉注射 4-6 小时后脑脊液浓度达到峰值。

头孢曲松能透过胎盘，在乳汁中也有少量分泌。

代谢

头孢曲松在体内不被分解代谢，仅被肠道内菌群转变为无活性的代谢产物。

血浆总清除率为 10-22 mL/分钟。肾脏清除率为 5-12 mL/分钟。

50-60% 的头孢曲松以原形分泌于尿液中，而 40-50% 以原形分泌于胆汁中。成人的清除半衰期约为 8 小时。

儿童

新生儿中的头孢曲松半衰期延长。从出生到 14 日龄，肾小球滤过率下降及蛋白结合率改变等因素可能进一步增加游离头孢曲松水平。儿童期的半衰期低于新生儿或成人。

新生儿、婴儿和儿童的总头孢曲松血浆清除率和分布容积大于成人。

老年人

75 岁以上的老年人平均清除半衰期通常为年轻人的 2-3 倍。

肝功能或肾功能损伤患者

肝功能或肾功能不全的患者，头孢曲松的药代动力学仅有很少的改变，其清除半衰期仅有轻度增加（小于两倍），即使是在重度肾功能损伤患者中亦然。

肾功能损伤患者的半衰期小幅的延长可通过由蛋白结合率下降所致代偿性非肾脏清除增加，及相应的总头孢曲松的非肾脏清除相应增加来解释。

肝功能损伤患者，由于肾脏清除率代偿性增加，头孢曲松的清除半衰期未延长。另一个原因为血浆游离头孢曲松增加，从而引起所观察到的总药物清除率反常增加，以及分布容积与总清除率的平行升高。

遗传毒性

头孢曲松 Ames 试验、微核试验、体外培养人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠静脉给予头孢曲松 586 mg/kg/天（约为临床推荐剂量 2 g/天的 20 倍）对生育力未见影响。

生殖毒性试验显示，小鼠和大鼠在达人体常用剂量 20 倍时未见胚胎毒性、胎仔毒性和致畸作用。非人灵长类动物在约 3 倍人体剂量下未见胚胎毒性或致畸作用。

在 I 段（生育力和一般生殖毒性）和 III 段（围产期毒性）研究中，大鼠静脉注射头孢曲松 586 mg/kg/天或更低剂量，在妊娠期和哺乳期未见对各项生殖指标（包括产后发育、功能行为和子代生育力）有明显影响。

其他毒性

犬（100 mg/kg/天，连续 4 周）和狒狒（ ≥ 335 mg/kg/天，连续 6 个月）给予头孢曲松后在胆囊胆汁中发现有头孢曲松砂粒样钙盐积沉。这种现象在人发生率相对较低，因为头孢曲松在人体的血浆半衰期更长，头孢曲松钙盐在人胆囊胆汁中更易溶解，且人胆囊胆汁中的钙含量相对较低。