环孢素软胶囊（上海中洋）

25mg

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。

类风湿性关节炎患者

肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。

银屑病患者

接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。

[药理]

环孢素(又称环孢素 A)是含有 11 个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病(GVHD)和 T 细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2(T 细胞生长因子，TCGF)的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期，使静止淋巴细胞停留在 G₀或 G₁期，抑制抗原激活的 T 细胞释放淋巴因子。

现有证据表明，环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。与其它细胞抑制剂比较，应用环孢素的患者，其感染发生率较低。

本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及 GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。

与环孢素非微乳化制剂相比，本品可获得更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系、更稳定的吸收。同时也很少受同时进餐以及昼夜节律的影响。从而降低了药代动力学的个体差异以及使环孢素谷值与药物暴露(AUC)的相关性更好。

1．吸收

现有资料显示环孢素非微乳化制剂与本品等量转换后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所预期的(即较低的)治疗剂量范围的下限内。与环孢素非微乳化口服液相比，本品吸收快，平均达峰时间提高 1 小时，平均峰浓度提高 59%。在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高 29%。在口服环孢素非微乳化制剂吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100%。

2．分布

大部分环孢素以 3.5 升/公斤的平均表观分布容积分布于血液之外。在血液中，其分布取决于活性成份的浓度：33-47% 存在于血浆，4-9% 于淋巴细胞，41-58% 于红细胞。在高环孢素浓度下白细胞和红细胞的摄取达饱和状态。在血浆中，大约 90% 与蛋白质(主要是脂蛋白)结合。

3．代谢

环孢素的生物转化形式广泛，至今测得的代谢物超过 15 种。其主要的代谢部位是肝内细胞色素 P-450，NF(细胞色素 3A 酶属)依赖的单胺氧化酶系所在的部位，它们的主要代谢通路是在各种细胞内进行的单羟基化、双羟基化和 N-去甲基化。现已发现凡抑制或诱导细胞色素 P-450，NF-依赖的酶系的药物，它们能提高或降低环孢素的血药浓度(请参阅“相互作用”)。所有现已确认的代谢物均含有活性成分的完整肽结构，其中有些有极弱的免疫抑制作用(为母药的十分之一)。

4．消除

环孢素终末消除半衰期的变异性较大，可能与检测方法及用药人群的不同有关。健康志愿者的终末消除半衰期为 6.3 小时，而严重肝病患者为 20.4 小时。

代谢物主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的 6% 由尿中排泄，少于 1% 经尿以原形排出。

特殊人群

老年患者

将健康老年志愿者(N = 18，平均年龄为 69 岁)和类风湿性关节炎老年患者(N = 16，平均年龄为 68 岁)单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N = 16，平均年龄为 26 岁)单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。

儿童

儿童服用本品或环孢素后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3-16 岁的肾移植患者在静脉注射环孢素后，环孢素血浆清除率为 10.6±3.7 ml/min/kg(检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法)。在一顼 7 名年龄为 2-16 岁的肾移植患者研究中，环孢素血浆清除率为 9.8-15.5 ml/min/kg。在 9 名年龄为 0.6-5.6 岁的肝移植患者中，环孢素血浆清除率为 9.3±5.4 ml/min/kg(检测方法：HPLC)。

已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于环孢素。在 7 名年龄为 1.4-10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%(范围为 30-68%)，而对于相同个体环孢素的绝对生物利用度为 28%(范围为 17%-42%)。¹在每个给药间期测定 AUC

²检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法

³检测方法：TDx 特异性单克隆荧光免疫偏振法

[毒理]

口服给药的标准试验系统(大鼠每日口服给药至 17 mg/kg 和家兔每日口服给药至 30 mg/kg)表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在毒性剂量下(大鼠每日口服给药 30 mg/kg 和家兔每日口服给药 100 mg/kg＞具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。

在两份发表的研究试验中，暴露于环孢素(每日 10 mg/kg，皮下给药)的胎兔至 35 周龄表现出肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。

怀孕大鼠静脉给药 12 mg/kg/day 环孢素(推荐人静脉给药剂量的 2 倍)后其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。

这些结果尚未在其它动物中获得证明，其与人的相关性未知。

对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在 78 周的小鼠试验中，当每日给药剂量为 1，4 和 16 mg/kg 时，雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义，中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在 24 个月的大鼠试验中，当每日给药剂量为 0.5，2 和 8 mg/kg 时，胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。

雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。

在 Ames 试验、v79-hgprt 试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和治疗小鼠精子 DNA 修复试验中，尚未发现环孢素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果(即诱导 SCE)。

恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。

上海东海制药股份有限公司

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