骁悉（吗替麦考酚酯胶囊）

吗替麦考酚酯（简称 MMF）是麦考酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖，还可抑制 B 淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。已经确定的两种 IMPDH 异构酶，即大多数已知细胞（包括人静息淋巴细胞）中存在的异构体 I，以及高度且主要表达于人活化 B 和 T 淋巴细胞中的异构体 II。MPA 对异构体 II 抑制的敏感性几乎是异构体 I 的五倍。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

MPA 除了抑制 IMPDH，进而导致淋巴细胞减少外，还可影响淋巴细胞代谢程序化的细胞检查点。关于人 CD4 + T 细胞的研究显示，MPA 可以将淋巴细胞的转录活性从增殖状态转为与代谢和存活相关的分解代谢过程，从而使 T 细胞处于免疫无能状态，进一步导致细胞对其特异性抗原无应答。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约 5 分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/mL）。

吸收：在 12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%（根据 MPA 的 AUC）。在肾移植受者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。

在肾移植受者每天用药每次 1.5 g，每日 2 次时，食物（27 g 脂肪，650 大卡热量）对吸收的程度无影响（根据 MPA 的 AUC）。但食物使 MPA 的 C_max降低 40%（见【用法用量】）。

分布：在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别为 3.6（±1.5）和 4.0（±1.2）L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。该数值取决于肾脏功能；开始治疗后白蛋白结合情况发生变化可解释 MPA 药代动力学的非平稳性。在稳定期肾移植受者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时（见于肾损害和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为 MPAG 和 MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6，说明了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中 25 mg/dL 时）和 MPAG（在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/mL 时）可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、萘普生、强的松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者无药理学活性。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-（2-羧基乙基）-吗啉、N-（2-羟基乙基）-吗啉和 N 端氧化的 N-（2-羟基乙基）-吗啉。

在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺（4 g，每日 3 次），可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%（主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。

肾损害患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。

清除：只有少量以 MPA 形式从尿液中排出（不足剂量的 1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数（约 87%）药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量 MPAG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积（见【药物过量】）。

MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为 17.9（±6.5）小时和 193（±48）mL/min，在静脉给药分别为 16.6（±5.8）小时和 177（±31）mL/min。

健康志愿者、肾脏移植和肝脏移植受者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植和肝脏移植受者多次给药的参数。肾脏移植和肝脏移植受者在移植后的早期（移植后 40 天内）较移植后晚期（移植后 3-6 月）的 MPA AUC 大约低 20-41%，平均 C_max低 32-44%。

在肾脏移植受者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（每次 1 g，2 小时输完，每日 2 次，连用 5 天）的 MPAAUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植受者中静脉给予吗替麦考酚酯每次 1 g，每日 2 次，随后给予口服每次 1.5 g，每日 2 次的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予每次 1 g，每日 2 次相似。

据国外文献报道，已经在狼疮性肾炎患者中，对吗替麦考酚酯的药代动力学进行了研究。狼疮性肾炎患者中的 MPA 药代动力学特性与在移植患者中报告的类似（包括所观察到的活性药物暴露量的高度变异性），但由于不可预测的肾功能变化，狼疮性肾炎患者的药代动力学特征较复杂。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明在肾损害或肝损害的非移植受者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA 的药代动力学参数。

肾损害的患者

在一个单剂研究中（每组 6 人），重度慢性肾脏损害的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于 25 mL/min/1.73m²）的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者及轻度肾损害的志愿者（GFR>80 mL/min/1.73m²）高 28-75%。而且单次服用后重度肾损害的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。

重度慢性肾脏损害者（GFR 小于 25 mL/min/1.73m²）单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4（±19.3）μg·h/mL（n = 4）。对重度慢性肾脏损害患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。伴重度肾损害的狼疮性肾炎患者研究数据有限，建议对 GFR<30 mL/min 的狼疮性肾炎患者进行治疗药物浓度监测。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC_{（0-12 h）}与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍（见【注意事项】和【用法用量】）。

在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量 MPAG 可通过血液透析。

肝损害患者

18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量（1 g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝损害（氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMF 可以迅速转换为 MPA。MPA AUC 为 44.1（±15.5）μg·h/mL。

儿童（年龄 ≤ 18 岁）

在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服每次 600 mg/m²，每日 2 次治疗的 55 例儿童（1-18 岁）中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液每次 600 mg/m²，每日 2 次（最大每次 1 g，每日 2 次）的平均 MPAAUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊每次 1 g，每日 2 次相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA AUC 值是移植后晚期（>3 月）的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。

目前尚未开展骁悉在儿童狼疮性肾炎患者中的药物代谢动力学研究。

性别

从几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于 1 g/m²）。男性和女性的 MPA AUC_{（1-12 h）}值分别为 32.0±14.5（n = 79）和 36.5±18.8 μg·h/mL（n = 4）；男性和女性的 MPA C_max分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

老人

与年轻移植受者相比，尚未发现老年移植受者的吗替麦考酚酯及其代谢物的药代动力学发生变化。

多个随机双盲多中心的试验研究了本品和强的松、环孢素 A 联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性，其中肾移植试验 3 个和成人肝移植试验 1 个。一个随机开放多中心的注册试验研究了本品和强的松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。

3 个试验中比较了 2 个剂量（每次 1 g，每日 2 次和每次 1.5 g，每日 2 次）的口服本品与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用，均与环孢素 A 和强的松联合应用。其中 1 个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。这些试验在不同的单位进行，1 个包括美国的 14 研究单位，1 个包括了欧洲的 20 个研究单位，1 个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的 21 个研究单位。

主要的疗效指标是移植后最初 6 月内治疗失败的每个治疗组的患者比例，治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植失败或无活检证实排斥反应但因其他任何原因提前中断研究的情况。本品与抗胸腺球蛋白治疗（1 个试验）和环孢素 A/强的松（所有 3 个试验）联合方案与下列治疗方案进行了比较：1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松，2. 硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松，3. 环孢素 A/强的松。

本品和环孢素 A/强的松联合方案能降低移植后最初 6 个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例，活检证实的发生急性排斥反应患者的比例，除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植失败情况，累积死亡和移植失败发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。本品治疗组除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组，在本品 3 g/d 组最高。因此急性排斥反应的比例可能会被低估，尤其在本品 3 g/d 组。

12 月时累积移植物丢失或死亡发生率总结如下：尚未发现本品治疗在移植失败或患者死亡方面的优势。在数据上，3 个试验均表明本品 2 g/d 或 3 g/d 治疗组的患者临床结果好于对照组，3 个试验中的 2 个表明本品 2 g/d 治疗组的患者临床结果好于 3 g/d 治疗组。所有治疗组中提前终止本品治疗的患者在移植物丢失和 1 年死亡率方面均较差。

一项开放的安全性和药代动力学研究在美国（9 个中心）、欧洲（5 个中心）和澳大利亚（1 个中心）完成，100 例儿童（3 月-18 岁）服用吗替麦考酚酯口服混悬液每次 600 mg/m²，每日 2 次（最大至每次 1 g，每日 2 次）和环孢素 A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯（见【不良反应】），药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊每次 1 g，每日 2 次相类似（见【药代动力学】）。各年龄组（3 月-6 岁、6-12 岁和 12-18 岁组）的活检证实的排斥反应相类似。6 月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后 12 月时移植物丢失（5%）或死亡发生率（2%）与成人肾脏移植受者相似。

一项关于肝脏移植受者的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的 16 个中心、加拿大的 2 个中心、欧洲的 4 个中心和澳大利亚的 1 个中心完成。总共入组 565 例患者。根据试验方案，患者先接受静脉本品每次 1 g，每日 2 次至 14 天，然后接受口服本品每次 1.5 g，每日 2 次，或先接受静脉硫唑嘌呤 1-2 mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤 1-2 mg/kg/d，同时联合应用环孢素 A/强的松作为维持性免疫抑制治疗，实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是 1.5 mg/kg/d（范围为 0.3-3.8 mg/kg/d），1 年时的口服硫唑嘌呤的中位值是 1.26 mg/kg/d（范围为 0.3-3.8 mg/kg/d）。两个主要的疗效指标是：1. 移植后最初的 6 月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例；2. 移植后最初 12 月内移植失败的患者比例。提前退出治疗的患者要随访 12 月内的同种移植排斥发生率和移植失败（死亡或再次移植）的发生率。

结果：在 ITT 人群，与环孢素 A/强的松联合应用，本品较硫唑嘌呤更能降低 6 个月内的急性排斥反应发生率，而 1 年时的死亡和再移植的发生率相似。

一项关于肝脏移植受者的随机、多中心、开放注册试验在中国的 9 个中心完成。总共入组 64 例平均年龄 46 岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科 130 名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案（本品 + 低剂量他克莫司 + 糖皮质激素和他克莫司 + 糖皮质激素）的回顾性研究（论证了以他克莫司为基础方案增加本品能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率：本品 + 低剂量他克莫司 + 糖皮质激素组：26.0%，他克莫司 + 糖皮质激素组：45.0%，并且能明显减少他克莫司的剂量，以及能减少肾毒性的发生）的基础上，设计本试验方案，治疗组患者 31 例接受本品片剂 0.5-1.0 g，每日 2 次，同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗（剂量的选择，按照中国人群的临床要求）；对照组患者 33 例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是：

两个次要的疗效指标是：

在 12 周研究过程中出现的急性排斥反应数 5 例，占 9.6%，均经活检证实，其中治疗组 1 例，属轻度急排，占 3.6%，对照组 4 例，2 例属轻度急排，1 例中度急排，1 例重度急排，占 16.7%。5 例急排中 4 例在甲基强的松龙冲击，1 例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。

结果：

狼疮性肾炎研究：

吗替麦考酚酯片在国外进行的研究-全球多中心 ALMS 随机开放性试验。这是一项前瞻性随机对照全球多中心研究，纳入患者共来自 20 个国家 88 个中心。该研究为 2 阶段设计，分别评估吗替麦考酚酯在狼疮性肾炎的诱导期和维持期治疗的疗效与安全性。

1. 诱导期研究

24 周诱导期治疗纳入 370 例根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会分类诊断（ISN/RPS）III、IV 或 V 型狼疮性肾炎患者，所有患者被随机分配接受 MMF 口服片剂（目标剂量 3 g/日）或环磷酰胺（CTX）静脉输注（0.5-1.0 g/m²）每月一次共给药 6 个月，每组各 185 例受试者。两组患者均合并使用泼尼松口服片剂，泼尼松起始剂量 0.75-1.0 mg/kg/天（最大 60 mg/天），可根据患者病情逐渐减少泼尼松剂量，研究显示两组激素用量无显著统计学差异。主要有效性终点是预先定义的尿蛋白/肌酐比值降低和血清肌酐达到稳定水平或出现改善。次要终点包括肾脏完全缓解、全身疾病活动性和损害以及安全性。

疗效结果

两组间的缓解率无显著统计学差异，MMF 组共 104 例（56.2%）患者治疗后达到缓解，CTX 组中共 98 例（53.0%）患者治疗后达到缓解。两组间的次要终点指标均无显著统计学差异。两组间不同病理类型狼疮性肾炎患者的缓解率未出现显著统计学差异。

2. 维持期研究

在 ALMS 研究的维持治疗期内，共 227 例经 MMF 诱导治疗后达到缓解的患者被随机分配接受维持治疗，116 例患者接受 MMF 口服片剂（目标剂量 2.0 g/日）；111 例患者接受硫唑嘌呤（AZA）口服胶囊剂（2.0 mg/kg/日）。最终，MMF 治疗组和 AZA 治疗组的平均（±SD）剂量分别为 1.87±0.43 g 和 119.7±47.91 mg。大多数接受 MMF 的患者达到了目标剂量（2 g/日），并继续参与研究的维持治疗部分，直至完成计划的 36 个月研究，平均治疗持续时间为 2.3 年；平均日剂量达到 MMF 目标剂量的 80% 或以上的患者比例为 79.7%。

主要有效性终点是至治疗失败时间，治疗失败定义为死亡、终末期肾病、血清肌酐水平倍增、肾病复发或狼疮性肾炎的补救治疗。

疗效结果

在主要终点至治疗失败时间方面（风险比为 0.44；95% 置信区间，0.25-0.77；p = 0.003）以及至肾病复发时间和至补救治疗时间方面（风险比 < 1.00；p<0.05），MMF 治疗组优于 AZA 治疗组。MMF 治疗组和 AZA 治疗组中观察到的治疗失败发生率分别为 16.4%（19/116 例患者）和 32.4%（36/111 例患者）。

吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为 4.5 mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，心脏移植剂量的 0.01 倍。未见对 F1 代或后代生育力的明显影响。

小鼠经口给予吗替麦考酚酯 104 周，剂量达 180 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的 0.5 倍，心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。大鼠经口给予 104 周，剂量达 15 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，心脏移植剂量的 0.05 倍。