利斯的明透皮贴剂（泰德制药）

9.5 mg/24 小时

不推荐在儿童和不足 18 岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。

不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂 4.6 mg/24 小时、9.5 mg/24 小时、13.3 mg/24 小时、17.4 mg/24 小时规格产品的全球临床研究数据。13.3 mg/24 小时、17.4 mg/24 小时规格产品尚未在中国上市。没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。

接受利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和呕吐是接受利斯的明/卡巴拉汀治疗患者中最常见的不良事件。利斯的明透皮贴剂 17.4 mg/24 小时*与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时治疗组均明显较低。

报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应，包括恶心和呕吐。尤其是在药物剂量调整期间。

按照下列分类标准对表 1 和 2 中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首）：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%）；偶见（0.1%-1%，含 0.1%）；罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）；十分罕见（<0.01%），包括个例报告。

表 1 随机对照临床研究中报告的药物不良反应，来自 2687 例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂（4.6 mg/24 小时、9.5 mg/24 小时、13.3 mg/24 小时*、17.4 mg/24 小时*）治疗 24-48 周。

来自上市后自发性报告的药物不良反应

基于上市后自发性报告，确定了下述其他药物不良反应。因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不可能始终可靠地评估其发生率。

罕见报告：高血压、用药部位过敏、瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。

十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤、胰腺炎、痫性发作、帕金森症状加重。

发生率未知：肝炎、坐立不安、病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。

十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。

罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。

常见：意识障碍。

接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息

阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应。

以下为在中国注册的研究中阿尔茨海默痴呆患者应用利斯的明透皮贴剂治疗后的不良反应。

用药部位反应（皮肤刺激）

在双盲对照临床试验中，用药部位反应的严重程度多为轻度到中度。在使用利斯的明透皮贴剂的患者中，用药部位皮肤反应导致停药的发生率 ≤ 2.3%，在中国和日本患者中的发生率分别是 4.9% 和 8.4%。

根据研究者评级皮肤刺激量表单独采集皮肤刺激病例，在双盲对照临床试验中，观察到的皮肤刺激病例，大多是轻微或轻度，评为重度者在利斯的明透皮贴剂治疗患者中不超过 2.2%，在使用利斯的明透皮贴剂日本患者双盲对照临床试验中不超过 3.7%。可见【注意事项】-用药部位反应和皮肤反应。

禁用本品的患者包括：

·已知对利斯的明/卡巴拉汀、其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者（见【成份】）；

·使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（见【注意事项】）

作用机制和药效学（PD）

药物治疗类别：脑选择性胆碱酯酶抑制剂：ATC-编码：N06DA03

痴呆（如阿尔茨海默病）的病理学改变涉及胆碱能神经通路，从基底前脑到大脑皮质和海马。已知这些通路与注意力、学习、记忆和其他认知过程相关。利斯的明/卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰-胆碱酯酶抑制剂。认为其作用机制是减级经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解，从而有助于胆碱能神经递质传递。来自动物研究的数据表明，利斯的明/卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。因此，本品可能对胆碱能介导的认知缺陷有改善作用；而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。除此之外，已有证据表明，抑制胆碱酯酶可减缓淀粉样β-前体蛋白（APP）片段的形成，因此也减缓了淀粉样斑块的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理学特征之一。

利斯的明/卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。在健康青年男性中，口服 3.0 mg 利斯的明/卡巴拉汀可在服药后第一个 1.5 小时内降低脑脊液（CSF）中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性近 40%。在最大抑制作用后大约 9 小时，该酶的活性恢复至基线水平。在健康年轻受试者中，脑脊液中丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性可被暂时抑制，在 3.6 小时后与基线值没有差异。在阿尔茨海默病患者脑脊液中，利斯的明/卡巴拉汀对 CSF 中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性。最大剂量可达 6 mg 2 次/日，为试验中的最大剂量。利斯的明/卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用相似；在 6 mg 2 次/日给药后，其活性较基线水平改变超过 60%。该项研究的最长时间为 12 个月，利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用一直得到维持。已经发现，利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。但是，只有脑脊液中丁酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。

吸收

利斯的明透皮贴剂中利斯的明/卡巴拉汀吸收缓慢。在首次给药后 0.5-1 小时的滞后时间后，可在血浆中检测到利斯的明/卡巴拉汀。利斯的明/卡巴拉汀血药浓度缓慢升高，一般在 8 小时接近峰值，而峰值（C_max）常在稍后出现（10-16 小时）。达到峰值后，血药浓度在给药 24 小时的剩余时间内缓慢下降。对于多次给药（如稳态时），在用新贴剂替换旧贴剂后，血药浓度会在开始 40 分钟（平均值）内缓慢下降，直到自新贴剂吸收的药物超过体内药物的清除，然后血药浓度开始升高，大约在 8 小时达到新的峰值。在稳态时，谷值大约是峰值的 50%。这与口服给药不同，后者两次给药间期其血药浓度可降至 0（见图 1 和 2）。利斯的明透皮贴剂所有规格（尺寸）（研究范围：利斯的明透皮贴剂 4.6 mg/24 小时至 17.4 mg/24 小时）均存在该血药浓度的经时特点。虽然不如口服剂型明显，但随着贴剂剂量的增加，利斯的明暴露量（C_max和 AUC）还是会高于剂量比例增加。从利斯的明透皮贴剂 4.6 mg/24 小时至利斯的明透皮贴剂 17.4 mg/24 小时，利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时、13.3 mg/24 小时和 17.4 mg/24 小时相对最低剂量贴剂 4.6 mg/24 小时的 AUC 分别为 2.6、4.9 和 7.8 倍。利斯的明透皮贴剂的波动系数（FI）（即峰值和谷值浓度的相对差异（（C_max-C _min）/C_avg ））范围为 0.57-0.77。这表明，贴剂比口服剂型的谷值和峰值浓度波动的程度要小（FI = 3.96（口服 6 mg/天）-6.24（口服 12 mg/天））。根据房室模型推算，对于一般患者，利斯的明透皮贴剂 17.4 mg/24 小时的暴露程度等同于口服药物量 9-10 mg 2 次/日（即 18-20 mg/日）；而利斯的明透皮贴剂 9.5 mg/24 小时的暴露程度等同于口服药物量为 6 mg 2 次/日（即 12 mg/日）。

在一项直接比较贴剂和口服给药的单剂量研究中：应用贴剂后，利斯的明/卡巴拉汀药代动力学参数（校正至剂量/体重（kg））的个体间差异为 43%（C_max）和 49%（AUC_{0-24 h}）；而口服胶囊则分别为 74% 和 103%。与此类似，在阿尔茨海默病患者重复给药的稳态研究中，利斯的明透皮贴剂受试者的药物代谢动力学参数个体差异要低于口服胶囊。在应用利斯的明透皮贴剂后，受试者个体差异至多为 45%（C_max）和 43% （AUC_{0-24 h}）；而口服剂型分别为 71% 和 73%。

在阿尔茨海默病患者中，稳态时的药物暴露量（利斯的明和代谢物 NAP-226-90）与体重相关。与体重为 65 kg 的患者相比，体重 35 kg 患者的稳态血药浓度大约是其 2 倍；而对于体重 100 kg 的患者，血药浓度大约为其一半。体重对药物暴露量的影响表明，在上调药物剂期间，应对体重非常低的患者给予格外关注（【用法用量】）。

利斯的明经皮给药后 24 小时期间，可以很好地经贴剂释放药物，大约 50% 的载药量可以从透皮贴剂释放。

当贴剂用在上背部、胸部或上臂时，利斯的明（和代谢物 NAP266-90）的暴露量（AUC_∞）最高。如果不能应用于这 3 个部位，可用于其他 2 个部位（腹部和大腿）；但用药者应明白，贴剂用在这些部位时，血浆中利斯的明暴露量降低大约 20-30%。

在阿尔茨海默病患者中，未发现利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物 NAP226-90 有相关性的蓄积；但贴剂治疗后，第 2 天的血药浓度要高于第 1 天。

分布

利斯的明/卡巴拉汀与血浆蛋白结合能力较弱（约 40%）。该药易于通过血脑屏障，表观分布容积为 1.8-2.7L/kg。

代谢

利斯的明/卡巴拉汀代谢广泛，主要通过胆碱酯酶介导的水解作用进行，代谢成为去氨甲酰基的代谢物。在体外，代谢物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用很小（<10%）。基于体外试验，预期不会与被下列细胞色素同工酶代谢的药物发生药物动力学相互作用：CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4/5，CYP2E1，CYP2C9，CYP2C8，CYP2C19，或 CYP2B6，动物实验表明，主要细胞色素 P450 同工酶很少参与利斯的明/卡巴拉汀的代谢。应用利斯的明透皮贴剂后，代谢物-母体 AUC_∞比大约为 0.7，而口服时为 3.5。这表明，经皮给药后代谢较少。在应用贴剂后，NAP226-90 形成较少，推测是由于不经过系统前代谢（肝脏首过）。

排泄

尿中仅存微量利斯的明/卡巴拉汀药物原型；其代谢产物的肾脏排泄是主要消除途径。在给予¹⁴C-利斯的明后，24 小时内绝大部分经肾迅速排泄，并在 24 小时内基本清除（>90%）。经粪便排泄的药物小于给药量的 1%。贴剂去除后的血浆表观清除半衰期约为 3 小时。肾消除率为 2.1 至 2.8L/小时。

老年受试者

在应用利斯的明透皮贴剂的阿尔茨海默病患者中，年龄对利斯的明的暴露量无影响。

肝功能损害受试者

未在肝功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。在口服利斯的明/卡巴拉汀后，与健康受试者比较，轻至中度肝功能损害受试者的 C_max高大约 60%，AUC 高 2 倍多。单次口服 3 mg 或多次口服 6 mg 每日两次，利斯的明/卡巴拉汀平均口服消除率在轻度（n = 7，Child-Pugh 分数 5-6）和中度（n = 3， Child-Pugh 分数 7-9）肝功能损害患者（n = 10，活检证实的）中比健康个体（n = 10）大约低 60-65%。

肾功能损害受试者

未在肾功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。基于群体数据的分析表明，肌酐清除率对利斯的明及其代谢物的稳态浓度没有明确的影响。

临床试验信息来自利斯的明透皮贴剂的全球临床研究数据。13.3 mg/24 小时规格产品尚未在中国上市，没有该规格产品的中国人群临床研究数据。

在一项为期 24 周的双盲、安慰剂对照的核心研究及其开放扩展期，以及一项 48 周的双盲阳性对照研究中，证明了利斯的明透皮贴剂对阿尔茨海默病患者的疗效。

24 周的安慰剂对照研究

在一项安慰剂对照研究中，入组患者的简易精神状态检查量表评分为 10-20。在应用独立、特定领域评估工具对 24 周治疗期进行定期评估后，明确了本药的疗效。评估工具包括 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分表：基于表现的认知能力测定）。ADCS-CGIC（阿尔茨海默病合作研究-临床医师总体印象变化量表：由医生结合护理者的意见对患者进行综合性总体评估）。ADCS-ADL（阿尔茨海默病合作研究 -日常生活能力量表：护理者评估患者的日常生活能力，包括个人卫生、进食、穿衣、家务劳动，如购物、熟悉周围事物的能力以及参与理财相关活动的能力）。这 3 项评估工具在 24 周评估的结果见表 4。

24 周安慰剂对照研究中的临床相关应答者研究结果见表 5。临床相关的改善被定义为 ADAS-Cog 评分至少改善 4 分，ADCS-CGIC 和 ADCS-ADL 评分未恶化。

正如房室模型提示，9.5 mg/24 小时透皮贴剂给药药物的暴露量与 12 mg/日的口服剂量药物的暴露盘相似。

利斯的明透皮贴剂（9.5 mg/24 小时）在中国和日本的轻到中度阿尔茨海默病患者中分别进行对照试验，观察到相似结果。

48 周阳性药物对照研究

在一项阳性对照药物研究中，患者初始基线 MMSE 评分为 10-24。本研究旨在 24-48 周的开放治疗期（维持剂量为 9.5 mg/24 小时透皮贴剂）后，比较 13.3 mg/24 小时透皮贴剂与 9.5 mg/24 小时透皮贴剂在 48 周双盲治疗期间治疗阿尔茨海默病（表现为功能和认知功能下降）的疗效。由研究者评估功能下降情况。认知功能下降定义为 MMSE 评分较先前的随访下降 ≥ 2 分，或较基线值下降 ≥ 3 分。通过应用 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分表，基于表现的认知能力测定）和 ADCS-IADL（阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活能力量表）评估工具性活动，包括理财、做饭、购物、熟悉环境的能力、独处能力。这 2 项评估工具对 48 周治疗的评估结果见表 6。

急性毒性

小鼠的估计口服半数致死量（LD₅₀）为 5.6 mg 原药/kg（雄性）和 13.8 mg 原药/kg（雌性）。大鼠的估计口服半数致死量（LD₅₀）为 8.1 mg 原药/kg （雄性）和 13.8 mg 原药/kg（雌性）。

重复给药毒性

在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明，只有药理学作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。

致突变性

在体外试验中，未发现利斯的明/卡巴拉汀会导致基因突变和主要 DNA 损伤。在体外检测染色体损伤时发现，在非常高的浓度下，染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是，由于在更为相关的体内微核试验（评估染色体损伤）中未发现致染色体断裂的证据。因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物 NAP226-90 没有表现出潜在的遗传毒性。

致癌性

在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中，最大耐受剂量无致癌性。利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明/卡巴拉汀胶囊和贴剂最大剂量的暴露量。

生殖毒性

经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明/卡巴拉汀的研究未发现利斯的明/卡巴拉汀具有潜在致畸性。没有证据表明利斯的明/卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响（见[孕妇及哺乳期妇女用药]潜在的育龄期、妊娠、哺乳和生育）。未专门进行妊娠动物经皮给药研究。

局部耐受性

利斯的明透皮贴剂无光毒性，被认为是非感光剂。在一些其他皮肤毒性研究中，仅观察到对实验室动物（包括对照组）的皮肤有轻度的刺激作用。这提示利斯的明透皮贴剂可能会导致患者轻度的红斑。利斯的明对家兔的研究中被识别出存在潜在的轻度眼部刺激。