酒石酸托特罗定缓释胶囊（PfizerItalia）

托特罗定是一种竞争性的毒蕈碱受体拮抗剂。膀胱收缩和唾液分泌都是由胆碱能毒蕈碱受体介导的。

口服用药后，托特罗定在肝脏中进行代谢，形成 5-羟甲基衍生物。该衍生物是有药理活性的主要代谢产物。该 5-羟甲基代谢产物表现出与托特罗定相似的抗毒蕈碱活性，在药物的治疗效应中起很大作用。托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物对毒蕈碱受体都表现出很高的特异性，因为两者对其它神经递质受体和其他潜在的细胞靶位如钙通道的活性或亲和力可以忽略不计。

托特罗定对膀胱功能有突出的作用。分别测定托特罗定速释片（Immediate Release，IR）在健康志愿者中单剂量 6.4 mg 用药前和用药后 1 小时、5 小时，对尿流动力学参数的作用。托特罗定用药后 1 小时和 5 小时的主要作用是增加了残余尿量，反映了膀胱的不全排空以及逼尿肌压力的降低。这些发现与其对下尿路的抗毒蕈碱作用一致。

吸收：健康志愿者应用¹⁴C-托特罗定溶液进行的一项研究中，口服剂量为 5 mg，至少 77% 的放射标记剂量被吸收。托特罗定速释片用药后所测定的 C_max和浓度-时间曲线下面积（AUC）在 1-4 mg 的剂量范围内与用药剂量呈比例关系。根据未结合托特罗定的血清浓度及其 5-羟甲基代谢产物血清浓度之和（“有活性的部分”），托特罗定缓释剂 4 mg，每日 1 次用药的 AUC 与托特罗定速释片 4 mg（2 mg，每日 2 次）的 AUC 相当。托特罗定缓释剂的 C_max和 C_min水平分别约为托特罗定速释片的 75% 和 150%。托特罗定缓释剂的最大血清浓度见于用药后 2-6 小时。

食物的影响：食物对托特罗定缓释剂的药代动力学没有影响。

分布：托特罗定与血浆蛋白高度结合，主要是与α1 酸性糖蛋白结合。在临床研究所达到的浓度范围内，未结合托特罗定的浓度平均为 3.7%±0.13%。托特罗定的 5-羟甲基代谢产物与血清蛋白的结合不多，未结合部分的浓度平均为 36%±4.0%。托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物的血液和血清浓度之比分别为 0.6 和 0.8，说明这些化合物没有广泛分布到红细胞中。托特罗定按 1.28 mg 剂量静脉内用药后，其分布容积为 113±26.7L。

代谢：托特罗定口服给药后经肝脏广泛代谢，主要代谢途径包括 5-甲基基团的氧化，这是由细胞色素 P450 2D6 酶（CYP2D6）介导的，结果形成了有药理学活性的 5-羟甲基代谢产物。进一步代谢则形成 5-羧酸和 N-脱烷基 5-羧酸代谢产物，这两种代谢产物分别占尿中回收的代谢产物总量的 51%±14% 和 2 g%±6.3%。

代谢的变异性：部分（约 7%）高加索白人缺乏 CYP2D6 酶，这种酶负责托特罗定 5-羟甲基代谢产物的形成。发现在这些人（“弱代谢者”）中的代谢途径是通过细胞色素 P450 3A4 酶（CYP3A4）脱烷基形成 N-脱烷基托特罗定。该人群中其他的人则被称为“强代谢者”。药代动力学研究发现，弱代谢者中托特罗定的代谢速度比在强代谢者中的代谢速度慢，这就导致托特罗定的血清浓度明显比较高，而其 5-羟甲基代谢产物的浓度可忽略不计。

排泄：健康志愿者口服 5 mg¹⁴C-托特罗定溶液后，7 日内尿中回收了 77% 的放射性标志物，粪便中回收了 17% 的放射性标志物。所回收的完整托特罗定不到给药剂量的 1%（在弱代谢者中 ＜ 2.5%），所回收的放射标志物中，5%-14%（弱代谢者中 ＜ 1%）是有活性的 5-羟甲基代谢产物。

表 4 中总结了强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）中托特罗定缓释剂及其 5-羟甲基代谢产物药代动力学参数的平均值（±标准差）。这些数据是在 17 名健康男性志愿者（13 名 EM，4 名 PM）中，用托特罗定缓释剂单剂量和每日 1 次多剂量给药后所获得的。

年龄：在Ⅰ期多剂量给药研究中，托特罗定速释片 4 mg（2 mg，每日 2 次）用药后，老年健康志愿者（年龄 64-80 岁）和年轻的健康志愿者（年龄 40 岁以下）中托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物的血清浓度相似。另一项Ⅰ期研究中，老年志愿者（年龄 71-81 岁）用托特罗定速释片 2 mg 或 4 mg（1 mg 或 2 mg，每日 2 次）。结果这些老年志愿者中托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物的平均血清浓度分别比年轻健康志愿者中所报告的数据高约 20% 和 50%。但是，在为期 12 周的Ⅲ期对照临床研究中，老年患者和年轻患者使用托特罗定的总体安全性上未见差异，因此老年患者不需要调整托特罗定的用药剂量（参见【老年用药】）。

儿科：儿科人群中的疗效尚未明确。在年龄 11-15 岁的儿科患者中已评价了托特罗定缓释剂胶囊的药代动力学。在所评价的剂量范围内，用药剂量与药物血浆浓度呈线性关系。母药/代谢产物之比因 CYP2D6 代谢情况的不同而有所差异：EM 受试者的托特罗定血清浓度比较低，有活性的 5-羟甲基代谢产物的血清浓度比较高，而 PM 受试者的托特罗定血清浓度比较高，有活性的代谢产物的浓度可忽略不计。

性别：托特罗定速释片及其 5-羟甲基代谢产物的药代动力学不受性别的影响。托特罗定速释片按 2 mg 剂量给男性和女性受试者用药后，托特罗定速释片（男性 1.6 μg/L，女性 2.2 μg/L）及其有活性的 5-羟甲基代谢产物（男性 2.2 μg/L，女性 2.5 μg/L）的平均 C_max在男性和女性中相似。托特罗定速释片（男性 6.7 μg·h/L，女性 7.8 μg·h/L）及其 5-羟甲基代谢产物（男性 10 μg·h/L，女性 11 μg·h/L）的平均 AUC 值在男性和女性中也相似。男性和女性中托特罗定速释片的消除半衰期都是 2.4 小时，其 5-羟甲基代谢产物的半衰期在女性中为 3.0 小时，男性中为 3.3 小时。

种族：种族差异所致的药代动力学差异尚未明确。

肾功能不全：肾功能损害可显著改变托特罗定速释片及其代谢产物在体内的消除过程。在肌酐清除率为 10-30 mL/min 的患者中开展了一项研究，发现肾功能损害患者中托特罗定速释片及其 5-羟甲基代谢产物的水平比健康志愿者中的相应水平高约 2-3 倍。肾功能损害患者中托特罗定的其他代谢产物（如，托特罗定酸，N-脱烷基托特罗定酸，N-脱烷基托特罗定和 N-脱烷基羟基托特罗定）的暴露水平明显高于（10-30 倍）健康志愿者中的相应水平。对于有明显肾功能减退的患者，本品推荐剂量为每日 2 mg（参见【注意事项】的“一般注意事项”及【用法用量】）。

肝功能不全：肝功能损害可显著改变托特罗定速释片在体内的消除过程。在肝硬化患者中对托特罗定速释片进行了一项研究，发现托特罗定速释片在肝硬化患者中的消除半衰期（平均 7.8 小时）比在健康的年轻和老年志愿者中的半衰期（平均 2-4 小时）长。肝硬化患者口服托特罗定速释片后的清除率（1.0±1.7L/h/kg）明显低于健康志愿者口服用药后的清除率（5.7±3.8L/h/kg）。肝功能显著减退患者中，本品推荐剂量为每日 2 mg（参见【注意事项】的“一般注意事项”及【用法用量】）。

在小鼠和大鼠中对托特罗定速释片进行了致癌性研究。在小鼠（30 mg/kg/日）、雌性大鼠（20 mg/kg/日）和雄性大鼠（30 mg/kg/日）的最大耐受剂量下，托特罗定的 AUC 值分别为 355291 和 462 μg·h/L。相比之下，2 mg 剂量每日 2 次用药后，人体内的 AUC 值估计为 34 μg·h/L。因此，致癌性研究中托特罗定的暴露量比人体用药的预计暴露量高 9-14 倍。小鼠和大鼠中的肿瘤均未见增多。

整套体外试验，包括 4 株鼠伤寒沙门菌和 2 株大肠埃希菌中的细菌突变试验（Ames 试验），L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞中的基因突变试验，以及人淋巴细胞的染色体畸变试验，均未见托特罗定有致突变作用。小鼠的体内骨髓微核试验中托特罗定的结果也是阴性。

交配前 2 周和妊娠期间用 20 mg/kg/日（对应的 AUC 值约为 500 μg·h/L）的剂量给雌性小鼠治疗，未见对雌性小鼠的生殖能力及生育力有影响。根据 AUC 值，动物的全身暴露量约比人体暴露量高 15 倍。雄性小鼠中，30 mg/kg/日的剂量对生育力没有任何不良作用。