双洛平（西格列他钠片）

16 mg

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

西格列他钠片在 2 型糖尿病患者中的安全性数据，主要来源于五项 II 期和 III 期临床试验，共计入组 2230 例患者，西格列他钠总暴露量为 821 人·年。其中单药 II 期和 III 期临床试验各两项、与二甲双胍联用的 III 期临床试验一项。两项 II 期临床试验中发生的不良事件均包含在三项 III 期临床试验中。本说明书描述的不良反应是指试验过程中在任意组别出现的与试验药物肯定有关、可能有关或无法判定的不良事件。本品在临床试验中的不良反应发生率无法与其他药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且可能不能完全反映本品在临床治疗使用中的不良反应发生情况。

两项西格列他钠片单药治疗 2 型糖尿病患者的 III 期临床试验共入组 1274 例患者，均经过饮食和运动等生活方式干预后糖化血红蛋白（HbA1c）仍在 7.5% 和 10.0% 之间。一项 III 期临床试验为西格列他钠片单药在 32 mg 和 48 mg 两个剂量下持续治疗 52 周，其中前 24 周与安慰剂进行平行对照，后 28 周不设对照组，继续服用相应剂量的西格列他钠片；安慰剂组的患者在 24 周后，随机分入西格列他钠片 32 mg 和西格列他钠片 48 mg 组治疗 28 周。另一项 III 期临床试验为西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 与西格列汀片 100 mg 对照的试验，治疗时间均为 24 周。在两项试验的 1274 例受试患者中，986 例接受了西格列他钠片治疗，西格列他钠片总暴露量为 579 人·年。

总体上看，在两项单药 III 期临床试验中，除西格列他钠片 48 mg 组的体重增加、外周水肿和贫血发生率略高于西格列他钠片 32 mg 组及安慰剂组、西格列汀片 100 mg 组之外，本品 32 mg 组和 48 mg 组在其它各项安全性指标上的情况与安慰剂组和西格列汀片 100 mg 组类似，各组的安全性事件均以轻度为主，未见与试验药物相关的重度不良反应。

表 1 汇总两项单药 III 期临床试验在任意组别 24 周内发生率 ≥ 0.5% 的不良反应。

一项西格列他钠片联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病患者的 III 期临床试验共入组 533 例患者，均经过饮食和运动等生活方式干预且经二甲双胍单药稳定剂量（ ≥ 1500 mg/日或最大耐受剂量，最大耐受剂量不应 ＜ 1000 mg/日）治疗至少 8 周后 HbA1c 仍在 7.5% 和 10.5% 之间。符合入组标准的患者以 1：1：1 的比例随机分入西格列他钠片 32 mg + 二甲双胍组、西格列他钠片 48 mg + 二甲双胍组或安慰剂 + 二甲双胍组，治疗时间为 24 周。在 533 例患者中，355 例接受了西格列他钠片治疗，西格列他钠片总暴露量为 169 人·年。

在西格列他钠联合二甲双胍的 III 期临床试验中，除西格列他钠片 48 mg 组的高脂血症、外周水肿、腰围增加、尿路感染、贫血、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率略高于西格列他钠片 32 mg 组及安慰剂组外，本品 32 mg、48 mg 组的其它各项安全性指标与安慰剂组相当，各组的安全性事件均以轻度为主。西格列他钠 32 mg、48 mg 组和安慰剂组与西格列他钠/安慰剂相关的重度不良反应发生率分别为 0.6%（1/178）、0.6%（1/177）和 0。

表 2 为西格列他钠联合二甲双胍的 III 期临床试验在任意组别 24 周内发生率 ≥ 1.0% 的不良反应。

两项单药 III 期临床试验的汇总数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 组的水肿不良反应（包括外周水肿、局部水肿、面部水肿和眼睑水肿）发生率分别为 0.7% 和 2.9%，多为轻度到中度。安慰剂组和西格列汀片 100 mg 组的发生率均为 0%。

一项本品与二甲双胍联用的 III 期临床试验数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠 32 mg、48 mg 组的水肿不良反应（包括外周水肿、面部水肿、眶周肿）发生率分别为 1.7% 和 4.0%，除西格列他钠 48 mg 组有一例水肿为中度外，其它所有水肿均为轻度。安慰剂组的发生率为 0。

两项单药 III 期临床试验的汇总数据显示，治疗 24 周时，西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 组的体重变化分别为 0.92±2.80 和 1.43±2.99 kg，安慰剂组和西格列汀片 100 mg 组的体重变化分别为-0.56±2.46 kg 和-0.09±2.25 kg。

一项本品与二甲双胍联用的 III 期临床试验数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 组的体重变化分别为 0.83±2.10 和 1.09±2.06，安慰剂组的体重变化为-0.19±1.89 kg。

两项单药 III 期临床试验的汇总数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 组的低血糖不良反应发生率分别为 2.4%、2.2%，安慰剂和西格列汀片 100 mg 组的发生率分别为 1.0% 和 1.2%。各组的低血糖均以轻度为主。

一项本品与二甲双胍联用的 III 期临床试验的数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 组的低血糖不良反应发生率分别为 2.8% 和 2.3%，安慰剂组的发生率为 2.2%。各组的低血糖均以轻度为主。

两项单药 III 期临床试验的汇总数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 组的贫血不良反应发生率分别为 0.7% 和 1.2%，安慰剂和西格列汀片 100 mg 组的发生率分别为 0.5% 和 0%。除本品 32 mg 组 1 例为中度，其他均为轻度。

一项本品与二甲双胍联用的 III 期临床试验数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 组的贫血不良反应发生率分别为 1.1% 和 2.3%，安慰剂组的发生率为 0。所有贫血均为轻度。

两项单药 III 期临床试验的汇总数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠片 32 mg 和 48 mg 组的骨折发生率分别为 0.5% 和 0.7%，安慰剂和西格列汀片 100 mg 组的发生率分别为 0 和 0.4%。所有骨折事件均为轻到中度，均被研究者判断为与试验药物无关。

一项本品与二甲双胍联用的 III 期临床试验数据显示，治疗 24 周内，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 组的骨折发生率分别为 0.6% 和 2.8%，安慰剂组的发生率为 0，除 1 例交通意外导致的骨折为重度外，其余骨折均为轻中度。所有骨折均被研究者判断为与试验药物无关。

1. 对西格列他钠中任何成份过敏者禁用本品。

2. 1 型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用本品。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型。西格列他钠是一种 PPAR 全激动剂，能够同时激活 PPARα、γ和δ受体，并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化、和脂质转运等功能相关的靶基因表达，还抑制与胰岛素抵抗相关的 PPARγ受体磷酸化。

西格列他钠在 8-72 mg 剂量范围内，健康受试者服药后的血药暴露量（C_max和 AUC）与剂量呈比例增加。健康受试者单剂量服药后吸收较为迅速，血药达峰时间（T_max）中位值约为 4-5 小时，体内消除半衰期（t_1/2）约为 9-12 小时。健康受试者连续 7 天口服西格列他钠片 16 mg 或 2 型糖尿病患者连续 7 天口服西格列他钠片 48 mg 后，体内未见明显蓄积或加速清除。单剂量口服西格列他钠片 48 mg 后，健康受试者和 2 型糖尿病患者体内西格列他钠的药代动力学特征大体相似。

单剂量口服西格列他钠片 16 mg 时，高脂食物（含大于 750 千卡热量）对西格列他钠的体内吸收速度和吸收程度无明显影响。

西格列他钠在 2 型糖尿病中青年患者体内的平均稳态表观分布容积（Vd/F）约为 87L，提示药物在体内具有较为广泛的分布。体外研究显示，西格列他钠与人血浆蛋白广泛结合（99.5%），蛋白结合不依赖于药物浓度。

西格列他钠的代谢是其消除途径之一，在人体内代谢为多个 I 相及 II 相代谢产物，但在血浆中仍主要以原形药为主（约为血浆总暴露量的 57%），各代谢产物均小于血浆总暴露量的 10%。体外研究显示 CYP3A4 和 CYP3A5 为参与西格列他钠代谢过程的主要同工酶。

2 型糖尿病中青年患者连续口服西格列他钠片 48 mg 达稳后的平均消除半衰期 t_1/2约为 10 h，清除率约为 6L/h。健康受试者口服 48 mg/100µCi[¹⁴C]西格列他钠混悬液后，在给药后 216 小时内（9 天）尿液和粪便的总放射性排泄量占给药量的 96.72%±4.73%。药物主要经粪便排出体外，排泄量占总给药量的 92.69%±4.29%；仅少量药物经肾脏由尿液排出体外，占总给药量的 4.03%±0.66%。粪便中绝大部分为西格列他钠原形药，约占总给药量的 52.36%；经尿液排出的原形药极少，约占总给药量的 0.01%。

单次口服西格列他钠片 48 mg 后，相比于肝功能正常受试者，轻度肝功能不全（Child-PughA 级）患者的西格列他钠 C_max和 AUC 无明显变化；中度肝功能不全（Child-PughB 级）患者的西格列他钠 C_max和 AUC 分别升高 17% 和 74%。尚无重度肝功能不全（Child-PughC 级）患者服用本品的临床试验数据。

单次口服西格列他钠片 48 mg 后，相比于肾功能正常受试者，重度肾功能不全（eGFR ≥ 15 至 ≤ 29 mL/min）患者的西格列他钠 C_max和 AUC 分别降低约 19% 和 15%。尚无终末期肾功能衰竭（eGFR＜15 mL/min）患者服用本品的临床试验数据。

综合 I 期药代动力学数据和 III 期临床研究数据分析，尚未发现性别会对西格列他钠的药代动力学产生有临床意义的影响。

老年患者

综合 I 期药代动力学数据和 III 期临床研究数据分析，尚未发现年龄会对西格列他钠的药代动力学产生有临床意义的影响。

本品未在儿童患者中进行临床研究。

本品共开展了多项临床试验，其中包括两项随机、双盲、对照的单药确证性 III 期临床试验，和一项随机、双盲、对照的本品与二甲双胍联用的确证性 III 期临床试验。

共入组了 535 例未经降糖药物治疗的 2 型糖尿病患者，随机接受西格列他钠 32 mg/天（N = 167）、48 mg/天（N = 166）或安慰剂（N = 202）治疗，持续 24 周。第 25 周至 52 周为延长治疗期，在此期间，安慰剂组的患者转为西格列他钠 32 mg/天或 48 mg/天治疗，原服用西格列他钠 32 mg/天（N = 101）或 48 mg/天（N = 101）的患者继续维持原剂量治疗。

本试验结果显示，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 在治疗 24 周后可显著改善 HbA1c，相对安慰剂为优效，并显著降低空腹血糖（FPG）和餐后 2 小时血糖（PPG）水平。52 周时降糖疗效与 24 周基本一致。各项疗效指标结果见表 3。

共入组了 739 例未经降糖药物治疗的 2 型糖尿病患者，随机接受西格列他钠 32 mg/天（N = 245）、48 mg/天（N = 246）或西格列汀 100 mg/天（N = 248）治疗，持续 24 周。本试验结果显示西格列他钠 32 mg 和 48 mg 在治疗 24 周后可显著改善 HbA1c，相对西格列汀为非劣效，并可显著降低 FPG 和 PPG 水平。各项疗效指标结果见表 4。

试验 3：与安慰剂对照的联合二甲双胍的 III 期临床试验

共入组了 533 例经二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，在继续服用原剂量二甲双胍的基础上，随机接受西格列他钠 32 mg/天（N = 178）、西格列他钠 48 mg/天（N = 177）或安慰剂（N = 178）治疗，持续 24 周。本试验结果显示，西格列他钠 32 mg 和 48 mg 治疗 24 周后均显著降低 HbA_1c，相对安慰剂优效。各项疗效指标结果见表 5。

西格列他钠 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性小鼠于交配前 28 天至交配成功、雌性小鼠于交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予西格列他钠 40、80、160 mg/kg（以体表面积计，分别相当于临床最大推荐剂量 48 mg 的 4.2、8.4、17 倍），对小鼠生育力及早期胚胎发育未见明显影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠小鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予 40、80、160 mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量 48 mg 的 4.2、8.4、17 倍）， ≥ 80 mg/kg 导致活胎数降低、死胎数和吸收胎数增加，160 mg/kg 引起孕鼠流产、体重增长缓慢、黄体数降低、子宫及胎盘重量降低，胎仔的体重降低、身长和尾长减少，胎仔的皮肤及内脏出血，骨骼畸形，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 40 mg/kg。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）经口给予西格列他钠 1、3、9 mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量 48 mg 的 0.42、1.3、3.8 倍），9 mg/kg 引起胎仔身长降低，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 3 mg/kg。

围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第 15 天至分娩第 21 天经口给予西格列他钠 20、60、180 mg/kg（以体表面积计，约为临床最大推荐剂量 48 mg 的 2.1、6.3、18.9 倍）， ≥ 60 mg/kg 引起母体重增长缓慢，延缓子代的生理发育和反射发育，NOAEL 为 20 mg/kg。

Wistar 大鼠 2 年致癌性试验中，大鼠经口给予（掺食法）西格列他钠 10、25、62.5 mg/kg（以 AUC 计，约为临床最大推荐剂量 48 mg 的 1、3、5 倍），未见与药物相关的肿瘤发生。

Tg.rasH2 小鼠 26 周致癌性试验中，小鼠经口给予西格列他钠 10、30、100 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 32 mg 的 0.74、2.4、10.2 倍），未见与药物相关的肿瘤发生，但可见与药物相关的非肿瘤性病变（股骨骨髓脂肪增多、雄性动物肝脏小叶中心性肝细胞肥大和肝细胞空泡形成、雌性动物脾脏红髓髓外造血等）。