昂润（马来酸茚达特罗吸入粉雾剂）

未使用长期哮喘控制药物的哮喘患者禁用所有的长效β₂-肾上腺素受体激动剂。本品不适用于哮喘的治疗。

对茚达特罗或其它辅料有过敏史的患者禁用。

茚达特罗是一种长效的β₂-肾上腺素受体激动剂。

吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然β₂-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素受体，而β1-受体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中也存在β₂-肾上腺素受体，占全部肾上腺素受体的 10%～50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性，即：即使高选择性的β₂-肾上腺素受体激动剂也可能有影响心脏的作用。

包括茚达特罗在内的β₂-肾上腺素受体激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3', 5'-一磷酸腺苷（环一磷酸腺苷）。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支气管平滑肌松弛。体外研究显示长效β₂-肾上腺素受体激动剂茚达特罗对β₂-受体的激动活性高于β1-受体 24 倍，高于β3-受体 20 倍。尚不明确这些发现的临床意义。

茚达特罗是一种有 R-构型的手性分子。

药代动力学的数据来自在健康志愿者和 COPD 患者中开展的多项临床试验。

茚达特罗单剂或多剂吸入给药后，达到血清峰浓度的中位时间大约为 15 分钟。茚达特罗的全身暴露量随剂量（150 μg 到 600 μg）成比例增加。吸入一剂后，茚达特罗绝对生物利用度平均为 43% 至 45%。全身暴露量来自肺和肠道的吸收；约 75% 的全身暴露量来自肺脏吸收而其余 25% 来自肠道吸收。

茚达特罗血清浓度随每日一次重复给药而增加。在 12～14 天内达到稳态。每日一次吸入给药 150 μg 到 600 μg 之间，茚达特罗的平均蓄积率，即第 14 天 24 小时给药间隔 AUC 与给药第 1 天相比较，在 2.9～3.5 的范围内。

在静脉输注给药后，茚达特罗分布容积（Vz）为 2557 升，显示药物分布广泛。在体外与人血清和血浆蛋白结合率分别为 94.1%～95.3% 和 95.1%～96.2%。

在人体 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）试验中，口服放射性标记的茚达特罗后，原型茚达特罗是血清中的主要成分，大约占 24 小时总药物相关 AUC 的三分之一。羟基衍生物是血清中最主要的代谢产物。茚达特罗酚 O-葡糖醛酸苷和羟基化茚达特罗是次级主要代谢产物。羟基衍生物的非对映异构体，N-葡糖醛酸苷茚达特罗以及 C-和 N-脱烷烃产物是已鉴定的进一步代谢产物。

体外研究显示 UGT 中只有 UGT1A1 亚型将茚达特罗代谢成为酚 O-葡糖醛酸苷。在重组 CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4 共同孵育实验中可见氧化代谢产物形成。CYP3A4 被认为是茚达特罗羟基化的主要同工酶。体外研究进一步表明，茚达特罗是外排转运蛋白 P-gp 的低亲和性底物。

在有尿液收集的临床试验中，经尿液排泄的茚达特罗原型药物通常低于给药剂量的 2%。茚达特罗的平均肾清除率在 0.46 和 1.20 升/小时之间。与茚达特罗血清清除率 23.3 升/小时相比，肾脏清除率在茚达特罗的全身消除中所起到的作用较小(约为全身清除率的 2%～5%)。

在一项茚达特罗口服给药的人体 ADME 研究中，粪便途径是主要的排泄途径，多于尿液途径。茚达特罗主要以原型母体药物的形式（占给药剂量的 54%）排泄到人体粪便中，其次是羟基化茚达特罗代谢产物（占给药剂量的 23%）。给药剂量的 90% 或更多可从排泄物中回收，达到了物料平衡。

茚达特罗的血清浓度呈现多相下降，平均终末半衰期范围为 45.5～126 小时。根据重复剂量给药后茚达特罗蓄积率计算得到的有效作用半衰期范围为 40～52 小时，与观察到达到稳态约为 12～14 天的时间相一致。

一项群体药代动力学分析显示，年龄(成人至 88 岁)、性别、体重(32～168 kg)、种族对茚达特罗药代动力学无临床意义的影响。未提示在种族亚组间存在任何差异。

在轻、中度肝功能损害患者中，茚达特罗的 Cmax 或 AUC 无相关改变，与健康受试者相比较，蛋白结合率亦不存在差异。尚未在重度肝功能损害受试者中开展研究。

由于泌尿途径对全身清除的贡献非常低，尚未在肾功能损害受试者中开展研究。

临床有效性和安全

临床研发项目中，诊断为 COPD 的患者进行了一项 12 周、二项 6 个月（其中一项延长至 1 年以评估安全性和耐受性）、一项 1 年的随机对照试验。在这些试验中检测了肺功能和健康状况，例如呼吸困难、急性加重、与健康相关的生活质量。

肺功能

本品 150 μg 和 300 μg，每日一次，显示出具有临床意义的肺功能改善。在试验 12 周时，与安慰剂组相比，150 μg 剂量组主要疗效指标（24 小时第一秒用力呼气流量谷值）增加 130〜180 ml （p<0.001）；与沙美特罗 50 μg 每日两次相比较，150 μg 剂量组增加 60 ml （p<0.001）。与安慰剂组相比较，300 μg 剂量组增加 170〜180 ml （p<0.001）；与福莫特罗 12 μg 每日两次比较，300 μg 剂量组增加 100 ml （p<0 + 001）。与开放性噻托溴铵 18 μg 每日一次相比较，两个剂量组均增加 40〜50 ml （150 μg 组，p = 0.004; 300 μg 组，p = 0.01）。从首次给药开始至整个 1 年治疗结束，本品均保持了 24 小时支气管扩张效应，无疗效缺失（快速耐药）的证据。

症状改善

与安慰剂相比，两种剂量（150 μg 和 300 μg）均证明具有统计学意义的症状改善，表现为呼吸困难和健康状态改善（分别采用变异期呼吸困难指数［TDI］和圣乔治呼吸问 卷［SGRQ］评估）。疗效一般优于阳性对照药物（表 2）。另外，应用本品治疗的患者需要急救药物的次数明显减少，不使用急救药物的天数多于安慰剂组，日间无症状天数的百分比显著增加。

6 个月治疗的疗效综合分析证明，与安慰剂组相比较，COPD 加重的发生率降低具有统计学显著性差异。150 μg、300 μg 茚达特罗组与安慰剂组 COPD 加重的发生率比值分别为 0.68 （95%CI［0.47，0.98］；p = 0.036）和 0.74（95%CI［0.56，0.96］；p = 0.026）。

在非洲裔患者中的治疗经验尚有限。

茚达特罗 Ames 试验、V79 中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

茚达特罗对大鼠的生育力未见损害。大鼠和兔皮下注射茚达特罗，在剂量高达 1 mg/kg 时，未产生致畸性，该剂量分别是人体 75 μg 每日一次剂量的 130 倍和 260 倍（以 mg/m²计算）。

转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药的致癌性试验中未见肿瘤发生率明显增加。大鼠终生给药，可见雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，给药剂量大约为人体 75 μg 每日一次剂量的 270 倍（以 mg/m²计算）。 CB6F1/TgrasH2 半合子小鼠经口给予茚达特罗 26 周，剂量大约为人体 75 μg 每日一次剂量的 39000 倍（以 mg/m2 计算），未显示致癌的证据。

其他β₂-肾上腺素受体激动剂也可见雌性大鼠生殖道平滑肌瘤发生率增加，但尚不明确这些发现与人体的相关性。