倍力腾（注射用贝利尤单抗）

400 mg/瓶；120 mg/瓶

贝利尤单抗是针对可溶性人 B 淋巴细胞刺激因子蛋白（BLyS，也称为 BAFF 和 TNFSF13B）的特异性人 IgG1λ单克隆抗体，可阻断可溶性 BLyS（一种 B 细胞存活因子）与其 B 细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制 B 细胞（包括自体反应性 B 细胞）的存活，抑制 B 细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。

在 2 项随机、双盲、安慰剂对照研究中评价了本品的疗效，研究人群为符合美国风湿病学会诊断标准的 1684 例 SLE 患者。患者患有活动性 SLE 疾病，定义为筛选期 SELENA-SLEDAI 评分 ≥ 6 分和抗核抗体（ANA）检验结果阳性（ANA 滴度 ≥ 1：80 和/或抗双链 DNA 抗体阳性[ ≥ 30 IU/mL]）。这 2 项研究的设计相似，BEL110751 为 76 周研究，BEL110752 为 52 周研究，2 项研究的主要疗效终点均为第 52 周。

重度活动性狼疮肾炎患者和重度活动性中枢神经系统（CNS）狼疮的患者均被排除。

BEL110751 主要在北美和西欧地区开展。基础标准用药包括皮质类固醇（76%；>7.5 mg/天占 46%）、免疫抑制剂（56%）和抗疟药（63%）。

BEL110752 在南美、东欧、亚洲和澳大利亚开展。基础标准用药包括皮质类固醇（96%；>7.5 mg/天占 69%）、免疫抑制剂（42%）和抗疟药（67%）。

基线时，52% 的患者具有较高疾病活动度（SELENA SLEDAI 评分 ≥ 10），59% 的患者有皮肤黏膜累及、60% 有肌肉骨骼累及、16% 有血液系统累及、11% 有肾脏累及、9% 有血管累及（基线时 BILAG 为 A 或 B）。

主要疗效终点为复合终点 SRI（SLE 应答指数），该终点将应答定义为与基线相比，第 52 周时满足下列各项标准：

SLE 应答指数反映在无任何器官系统或患者整体状况恶化的情况下 SLE 疾病活动度的改善。

在这两项研究中，贝利尤单抗 10 mg/kg 组中获得 SRI 应答（如主要终点所定义的）的 SLE 患者比例显著高于安慰剂组。对终点各组成部分进行治疗组间比较，其应答率趋势与 SRI 一致（表 1）

在 2 项研究的汇总分析中，基线时接受泼尼松（或等效药物）治疗剂量>7.5 mg/天，在第 40 周至第 52 周，平均泼尼松剂量相对于基线降低至少 25% 至 ≤ 7.5 mg/天的患者，贝利尤单抗组为 17.9%，安慰剂组为 12.3%（p＝0.0451）。

根据改良的 SELENA SLEDAI SLE 发作指数定义 SLE 发作。在汇总分析中，治疗至首次发作的中位时间，贝利尤单抗组较安慰剂组显著延长（分别为 110 天与 84 天，风险比＝0.84，p＝0.012）。52 周观察期间，贝利尤单抗组有 15.6% 的患者出现重度发作，安慰剂组为 23.7%（观察到的治疗差异 = -8.1%；风险比＝0.64，p＝0.0011）。

汇总分析中，根据 FACIT 疲劳量表测量，贝利尤单抗组的疲劳改善情况优于安慰剂组。第 52 周时贝利尤单抗组相对于基线的评分变化均值显著高于安慰剂组（分别为 4.70 与 2.46，p＝0.0006）。

为探索 SRI 应答的预测因素而进行的逻辑回归分析表明，具有明显疾病活动的患者获益最大，包括 SELENA SLEDAI ≥ 10 分、或需要激素控制疾病、或低补体的患者。

事后分析确认了高应答亚组，例如基线时低补体及抗-dsDNA 抗体阳性的患者，见表 2。这些患者中，64.5% 的基线 SELENA SLEDAI 评分 ≥ 10 分。

在一项多中心、随机（贝利尤单抗组和安慰剂组按照 2：1 比例分配）、双盲、安慰剂对照研究中评价了贝利尤单抗与安慰剂在东北亚地区（中国、韩国、日本）的疗效、安全性、药代动力学和生物标志物效应。研究设计和招募人群与前述 2 项全球 III 期研究 BEL110752 和 BEL110751 相似，但 BEL113750 的入选标准对 SLE 疾病活动程度要求更高（在 BEL110751 和 BEL110752 中 SELENA-SLEDAI 评分 ≥ 6，在 BEL113750 中 SELENA-SLEDAI 评分 ≥ 8）。总共有 707 例活动性 SLE 受试者被随机。根据下述指标将受试者进行随机化分层：SELENA-SLEDAI（ ≤ 9 vs. ≥ 10）、补体水平（低 C3 和/或 C4 vs. 无 C3 或 C4 降低）和患者来源国家（中国、日本或韩国）。

用于疗效分析的 MITT 人群中包含 677 例受试者。大多数受试者来自中国（n＝517，76.4%）；其余受试者来自日本（n＝60，8.9%）和韩国（n＝100，14.8%）。贝利尤单抗 10 mg/kg 组中第 52 周时获得 SRI 应答（如主要终点所定义的）的受试者比例显著高于安慰剂组（表 3）。

本品在四个次要疗效终点较安慰剂组均有显著统计学差异，进一步证明了本品的临床获益（表 4）：

该临床试验所观察到的安全性、药代动力学、药效学和免疫原性数据与全球试验一致。

国际多中心 III 期研究 BEL114054

在一项包括 448 例活动性、增殖性和/或膜性狼疮肾炎患者的 104 周随机（1： 1）、双盲、安慰剂对照试验中评估了本品 10 mg/kg 静脉给药（第 0、 14、 28 天，之后每 28 天一次，输注 1 小时）联合常规治疗的有效性和安全性。患者根据美国风湿病学会分类标准被临床诊断为 SLE，活检证实患有 III、 IV 和/或 V 型狼疮肾炎，且在筛选时具有活动性肾脏疾病，需要常规治疗（糖皮质激素联合[1] 麦考酚酯进行诱导治疗，然后使用麦考酚酯进行维持治疗，或联合[2]环磷酰胺进行诱导治疗，然后使用硫唑嘌呤进行维持治疗）。该试验在亚洲、北美、南美和欧洲进行。患者中位年龄为 33 岁（范围： 18 至 77 岁） ， 大多数（88％）患者为女性。

主要有效性终点是第 104 周的主要有效性肾脏应答（PERR），定义为第 100 周时以下参数的应答，并通过在第 104 周进行的重复测量予以确认：尿蛋白：肌酐比（uPCR） ≤ 0.7 和估算肾小球滤过率 （eGFR） ≥ 60 mL/min/1.73m2 或相对于复燃前值 eGFR 下降不超过 20％。

主要次要终点包括：

·完全肾脏应答（CRR），定义为第 100 周时以下参数的应答，并通过第 104 周进行的重复测量予以确认： uPCR <0.5 g/g 和 eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m²或相对于复燃前值 eGFR 下降不超过 10%。

·第 52 周的 PERR。

·至发生肾相关事件或死亡的时间（由于狼疮肾炎控制不充分或肾脏复发管理不足导致的肾脏相关事件定义为首次出现以下事件：终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏恶化（根据定量测定的蛋白尿增加和/或肾功能受损定义）或接受肾脏疾病相关的禁用疗法）。

与安慰剂联合常规治疗组相比，接受本品 10 mg 联合常规治疗的患者在第 104 周达到 PERR 的患者比例明显更高（表 5）。与安慰剂联合常规治疗组相比，本品联合常规治疗组的主要次要终点也显示出显著改善（表 5 和表 6）。 

在描述性亚组分析中，按照诱导治疗（麦考酚酯或环磷酰胺） 、 活检分类（ III 型或 IV 型、 III + V 型或 IV + V 型、 V 型） 和基线 uPCR 水平（<3 g/g 或 ≥ 3 g/g；事后分析） 评价 PERR 率和 CRR 率（图 1）。 

至第 104 周按访视显示的 PERR 应答者比例见图 2。 

与安慰剂组相比，本品治疗组受试者发生肾脏相关事件或死亡的可能性显著降低（表 6）。 

在至发生肾脏相关事件或死亡时间的描述性亚组分析中，无论诱导治疗（麦考酚酯或环磷酰胺） 、 活检分类（III 型或 IV 型、 III + V 型或 IV + V 型或 V 型；事后分析） 和基线蛋白尿（<3 g/g 或 ≥ 3 g/g；事后分析） 如何，结果均与总体终点一致。治疗差异主要由终点组成中的肾脏恶化和肾脏相关治疗失败所致。

其他特殊患者人群

对照临床试验中入组的男性患者或 65 岁以上患者数量较少，无法就性别或年龄对临床结果的影响作出有意义的结论。

儿童人群（5 岁至 17 岁）

在 93 例临床诊断为 SLE 的儿童患者中开展的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 52 周、药代动力学（PK）、 有效性和安全性研究（BEL114055） ，评价了本品的安全性和有效性。患者有活动性 SLE 疾病，定义为 SELENA-SLEDAI 评分 ≥ 6 且筛选时存在阳性自身抗体，与成人研究相同。患者接受稳定的 SLE 治疗方案（标准治疗），入选和排除标准与成人研究相似。中位年龄为 15 岁（范围： 6 岁-17 岁）。大多数患者（95%）为女性。超过 50% 患者在基线时具有 3 个或更多活动性器官系统受累。在基线时基于 SELENA-SLEDAI 最常见的活动性器官系统为皮肤粘膜（91%）、免疫学（74%）和肌肉骨骼（73%）。总体而言， 19% 的儿童患者有一定程度肾脏活动性，小于 7% 的儿童患者有心脏呼吸、血液学、 CNS 或血管系统活动性。按筛选期 SELENA-SLEDAI 评分（6-12 vs ＞13）和年龄（5 岁-11 岁 vs 12 岁-17 岁）对随机分配至年龄相关的治疗队列进行分层。

主要有效性终点为第 52 周时的 SLE 应答指数（SRI-4），见成人静脉内给药试验。在本品联合常规治疗组的儿童患者中，达到 SRI-4 及其组成部分应答的儿童患者比例在数值上高于安慰剂联合常规治疗组（表 7）。 

对合并糖皮质激素治疗的影响：基线时， 95% 的儿童患者正在接受泼尼松治疗。在这些儿童患者中，本品联合常规治疗组在第 44 周至第 52 周期间有 20% 的儿童患者每日平均泼尼松剂量减少至少 25%，相比之下，安慰剂联合常规治疗组儿童患者的每日泼尼松平均剂量减少至少 21%。

对重度 SLE 发作的影响：在 BEL114055 研究中，根据改良 SELENA-SLEDAI 发作指数计算发生重度 SLE 发作的概率，排除仅由 SELENA-SLEDAI 评分增加至>12 引起的重度发作。与接受安慰剂联合常规治疗的儿童患者（43%）相比，接受本品联合常规治疗的儿童患者（23%）在研究期间报告至少一次重度发作的比例在数值上较低。与安慰剂联合常规治疗组相比，接受本品 10 mg/kg 联合常规治疗的儿童患者在 52 周观察期间发生重度发作的风险降低 62%。在发生重度发作的儿童患者中，接受本品联合常规治疗的儿童患者至首次重度发作的中位时间为 160 天，而接受安慰剂联合常规治疗的儿童患者为 82 天。

采用儿科风湿病国际试验组织/美国风湿病学会（PRINTO/ACR）青少年 SLE 应答评价标准，结果显示贝利尤单抗组病情改善的儿童患者比例高于安慰剂组（表 6）。 

生殖毒性

妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠 GD20-22 天至计划剖腹产 GD150 或分娩当天，妊娠食蟹猴每 2 周一次静脉注射贝利尤单抗 5、150 mg/kg（以 AUC 计算暴露量约为静脉给药 10 mg/kg MRHD 的 9 倍或皮下注射 200 mg MRHD 的 20 倍），最长达 21 周，未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。给药相关毒性可见母体不成熟和成熟 B 细胞计数下降，胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织 B 淋巴细胞密度降低、IgG 水平增加，以及 IgM 水平减少。治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性 B 细胞下降，以及幼猴的 IgM 可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药，大约 1 年后 B 细胞数量恢复，幼猴在 3 月龄时恢复；胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴，其 IgM 水平在 6 月龄时恢复。

贝利尤单抗可透过胎盘，GD150 在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。

尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。

致癌性

尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。