阿普米司特片（三生蔓迪药业）

（1）10 mg；（2）20 mg；（3）30 mg

目前尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。

在说明书的其他部分描述了下列不良反应：

•腹泻、恶心和呕吐，参见【注意事项】

•抑郁，参见【注意事项】

•体重下降，参见【注意事项】

•药物相互作用，参见【注意事项】

临床试验经验

由于临床试验是在多种不同条件下进行的，因此某药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的结果进行比较，并且存在未能反映临床实践中观察到的发生率的可能。

银屑病临床试验

在 3 项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了阿普米司特在 1426 例患有中度至重度斑块状银屑病，并符合接受光疗或系统治疗指征的成人受试者中的安全性。受试者随机接受本品 30 mg 每日两次或安慰剂每日两次。在前 5 天内进行剂量滴定，参见【用法用量】。受试者的年龄范围在 18 岁至 83 岁之间，总体中位年龄为 46 岁。

腹泻、恶心和上呼吸道感染是最常报告的不良反应。导致受试者中止阿普米司特的最常见不良反应为恶心（1.6%）、腹泻（1.0%）和头痛（0.8%）。因任何不良反应而中止治疗的银屑病受试者比例在接受本品 30 mg 每日两次的受试者中为 6.1%，在接受安慰剂治疗的受试者中为 4.1%。

在中止本品治疗后，0.3%（4/1184）重度的受试者发生了银屑病重度恶化（反跳）。

在包括扩展期研究在内的临床研究中，接受本品治疗的患者还报告了其他不良反应：

免疫系统疾病：超敏反应

检查：体重下降

胃肠系统疾病：胃食管反流病

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽

疾病皮肤及皮下组织疾病：皮疹

在一项 III 期、多中心、随机、安慰剂对照研究（STYLE，NCT03123471）中，在中度至重度头皮银屑病成人患者中对阿普米司特进行了评估。共有 302 例受试者随机接受阿普米司特 30 mg 每日两次或安慰剂每日两次治疗。在阿普米司特组中最常报告且发生率高于安慰剂组的不良反应为：腹泻（31% vs 11%）、恶心（22% vs 6%）、头痛（12% vs 5%）和呕吐（6% vs 2%）。在为期 16 周的安慰剂对照阶段，阿普米司特 30 mg 每日两次治疗组和安慰剂组中因任何不良反应而中止治疗的受试者比例分别为 6% 和 3%。阿普米司特组和安慰剂组导致中止治疗的胃肠道不良反应为腹泻（3% vs 0%）、恶心（1.5% vs 1%）和呕吐（1.5% vs 0%）。

本品禁用于已知对阿普米司特或制剂中任何辅料过敏的患者，参见【不良反应】。

阿普米司特是一种口服小分子磷酸二酯酶 4 （PDE4）抑制剂，对环磷酸腺苷（cAMP）有特异性。PDE4 的抑制作用导致细胞内 cAMP 水平增加。阿普米司特在银屑病关节炎和银屑病患者中发挥其治疗作用的具体机理尚未明确。

吸收

口服阿普米司特吸收的绝对生物利用度约为 73%，在约 2.5 小时的中位时间（t_max）出现峰浓度（C_max）。食物不影响阿普米司特的吸收。

分布

阿普米司特的人血浆蛋白结合率 68%。平均表观分布容积（Vd）为 87L。

代谢

口服给药后，阿普米司特（45%）为体内的主要成份，其次为非活性代谢物 M12（39%），一种 O-去甲基阿普米司特的葡糖苷酸结合物。可在人体内广泛代谢，在血浆、尿液和粪便中已发现多达 23 种代谢产物，阿普米司特通过细素（CYP）氧化代谢、随后通过葡糖苷酸化和非 CYP 介导的水解作用进行代谢，在体外，阿普米司特的 CYP 代谢主要由 CYP3A4 介导，CYP1A2 和 CYP2A6 的作用较小。

清除

在健康受试者中，阿普米司特的血浆清除率约为 10L/hr，末端相消除半衰期约为 6-9 小时。放射性标记的阿普米司特经口给药后，分别从尿液和粪便中回收了约 58% 和 39% 的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性剂量在尿液和粪便中分别占约 3% 和 7%。

肝功能不全：中度或重度肝功能不全不影响阿普米司特的药代动力学。

肾功能不全：轻度或中度肾功能不全不影响阿普米司特的药代动力学。在 8 例重度肾功能不全受试者中进行 30 mg 阿普米司特单次给药后，阿普米司特的 AUC 和 C_max分别增加了约 88% 和 42%，参见【用法用量】和【药代动力学】。

年龄：在年轻成人和老年健康受试者中研究了 30 mg 阿普米司特的单次口服给药。老年受试者（65 至 85 岁）的阿普米司特 AUC 暴露量比年轻受试者（18 至 55 岁）高约 13%，且 C_max高约 6%，参见【药代动力学】。

性别：在健康志愿者的药代动力学研究中，女性的暴露量比男性高约 31%，C_max高约 8%。

人种和种族：中国和日本健康男性受试者中的阿普米司特药代动力学与高加索健康男性受试者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美国人之间的阿普米司特暴露量也相似。

药物相互作用

体外数据：阿普米司特不是 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4 酶的抑制剂，也不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A4 酶的诱导剂。阿普米司特是一种 P 糖蛋白（P-gp）的底物，但不是抑制剂，也不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1 和 OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 和 OATPIB3 或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物或抑制剂。

还进行了阿普米司特与 CYP3A4 底物（含炔雌醇和诺孕酯的口服避孕药）、CYP3A 和 P-gp 抑制剂（酮康唑）、CYP450 诱导剂（利福平）以及在该患者人群中经常合用的药物（甲氨蝶呤）的相互作用研究。

口服阿普米司特 30 mg 与口服避孕药、酮康唑或甲氨蝶呤联合用药时，未观察到明显的药代动力学相互作用。CYP450 诱导剂利福平（600 mg 每日一次，连服 15 天）与 30 mg 单次口服剂量阿普米司特的联合用药导致阿普米司特的 AUC 和 C_max分别降低 72% 和 43%，参见【注意事项】和【药物相互作用】。

遗传毒性

阿普米司特在 Ames 试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中结果均为阴性。

生殖毒性

在一项雄性小鼠生育力研究中，当阿普米司特经口给药剂量为 MRHD（人体最大推荐剂量）3 倍时（按 AUC 计，至 50 mg/kg/日），生育力未见影响。在一项雌性小鼠生育力研究中，阿普米司特经口给药剂量为 10、20、40 或者 80 mg/kg/日，当剂量达到 MRHD 的 1.8 倍以上（ ≥ 20 mg/kg/日）时，发情周期延长和交配期延长； ≥ 20 mg/kg/日时，妊娠小鼠早期胚胎着床后丢失率增加；给药剂量约为 MRHD（10 mg/kg/日）1.0 倍时未见影响。

在一项胚胎-胎仔发育研究中，在器官生成期（妊娠第 20-50 天）食蟹猴给予阿普米司特 20、50、200 或者 1000 mg/kg/日，自发性流产出现剂量相关性增加，大多数流产发生在早期妊娠 3-4 周的给药期间，剂量约为 MRHD 的 2.1 倍甚至更高（按 AUC 计，剂量 ≥ 50 mg/kg/日）；剂量约为 MRHD 的 1.4 倍时（按 AUC 计，剂量为 20 mg/kg/日），未见流产影响。尽管在第 100 天检查时， ≥ 20 mg/kg/日剂量下未见致畸作用，但未检查流产的胎仔。

在一项胚胎-胎仔发育研究中，器官发生期（妊娠第 6-15 天）雌性小鼠给予阿普米司特 250、500 或者 750 mg/kg/日。在一项生育力和胚胎-胎仔发育综合研究中，小鼠在合笼前 15 天开始并持续至妊娠第 15 天给予阿普米司特 10、20、40 或 80 mg/kg/日。两项研究中均未见致畸作用。然而，当全身暴露于 ≥ 2.3 倍的 MRHD（ ≥ 20 mg/kg/日）时，着床后丢失率增加。剂量 ≥ 20 mg/kg/日时，骨骼变异包括跗骨、颅骨、胸骨和脊椎的不完全骨化。剂量约为 MRHD 的 1.3 倍（10 mg/kg/日）时，未见不良反应。

在小鼠和猴中阿普米司特通过胎盘分布到胚胎中。

在一项小鼠围产期研究中，从妊娠第 6 天到哺乳期第 20 天（第 21 天断奶），给予妊娠雌性小鼠阿普米司特 10、80 或者 300 mg/kg/日。 ≥ 4.0 倍 MRHD 的剂量下（以 AUC 计，剂量 ≥ 80 mg/kg/日），可见难产、子代存活率下降、平均窝重减少。剂量为 MRHD 的 1.3 倍（10 mg/kg/日）时，未见不良反应。当剂量达到 MRHD 的 7.5 倍时（以 AUC 计，剂量 300 mg/kg/日），子代的生长发育、自主活动、学习能力、免疫力或者生育力未见功能损害。

小鼠产后第 13 天对母鼠单次经口给予 10 mg/kg 阿普米司特，母乳中的阿普米司特的浓度约为同期血药浓度的 1.5 倍。

致癌性

小鼠和大鼠长期给予阿普米司特，以评估其致癌性。小鼠经口给予人体最大推荐剂量（MRHD）8.8 倍的阿普米司特（按 AUC 计，1000 mg/kg/日），或者经口予以大鼠 MRHD 0.08 和 1.1 倍的阿普米司特，（分别为雄性 20 mg/kg/日和雌性 3 mg/kg/日），均未见致癌性。