舒兰新（利福平注射液）

5 ml：0.3 g（以利福平计）

1.对利福平过敏的患者禁用本品。

2.孕妇尽可能避免使用本品。特别是孕期的前 3 个月，药物可能危及到胎儿的安全，所以必须仔细权衡对母亲的治疗作用于胎儿安全的利与弊。

3.在孕期的最后几周给药使用本品可导致产后母亲和新生儿出血，此时应加用维生素 K₁治疗。本品可以进入乳汁，所以使用本品的母亲不能哺乳婴儿。

4.虽然不建议黄疸患者使用本品，但应权衡使用本品治疗的益处与可能会产生的危险。

药理

利福平抑制敏感细胞中 DNA 依赖的 RNA 聚合酶活性，尤其抑制细菌 RNA 聚合酶，但不抑制哺乳动物的酶。已证明，在治疗浓度利福平对细胞内和细胞外的结核分枝杆菌均具有杀菌活性。

对利福平耐药的微生物可能对其它的利福霉素类药物也耐药。

利福平对缓慢和间断生长的结核分枝杆菌具有杀菌活性，对脑膜炎奈瑟氏球菌也有明显活性。

在治疗肺结核时，大量敏感细胞中存在少量耐药细胞能迅速地在数量上占多数。另外，当 DNA 依赖的 RNA 聚合酶发生单步骤变异时，肯定产生对利福平的耐药性，因为耐药性可迅速产生。因此，若培养持续呈阳性，应进行适当的敏感性试验。

在体外和国外临床研究中利福平对下列大多数菌株具有抗菌活性：

革兰氏阴性需氧微生物：

脑膜炎奈瑟氏球菌

“其它”微生物

结核分枝杆菌

以下为体外数据，但其临床意义尚不清楚。

体外利福平对下列大多数菌株均有抗菌活性，但利福平用于治疗由这些微生物所致的临床感染的安全性和疗效尚未在适当地良好对照的临床试验中建立。

革兰氏阳性需氧微生物：

金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 MRSA)

表皮葡萄球菌

利福平对产β-内酰胺酶的菌株也有抗菌活性。

敏感性试验

在开始治疗前，应采集适当的标本以鉴定感染的病原菌并进行体外敏感试验。

对于结核分枝杆菌的体外敏感试验：

可采用两个标准体外敏感试验方法用于测定结核分枝杆菌对利福平的敏感性。琼脂比例法(美国 CDC 或 NCCLS M24-P)利用 Middlebrook 7H10 这一利福平终浓度为 1.0 μg/ml 的饱和介质以确定药物耐药性。孵育 3 周后，可以通过比较在含有药物的介质中生长的微生物的量与对照培养物的量计算 MIC₉₉值。若药物格内分枝杆菌生长数大于对照格菌落数 1%，即判读为耐药菌。

放射测量肉汤法采用 BACTEC 460 仪比较不含药物的培养物与含有 2.0 μg/ml 利福平的培养物的生长指数(GI)。这一分析方法需要严格执行仪器制造者的样品处理和数据解释说明。

正如上面所显示的，若每一试验方法使用适当的利福平浓度，应比较从两个不同方法得到的敏感性试验结果。两种测定方法均需要使用结核分枝杆菌 H37Rv ATCC 27294 作为对照菌株。

使用放射测量法或者比例法得到的体外敏感试验结果对于分枝杆菌属(除外结核分枝杆菌)的临床相关性尚未确定。

健康男性志愿者(n＝12)静脉滴注 300 mg 或 600 mg 利福平超过 30 分钟，平均血药峰浓度分别为 9.0±3.0 μg/ml 和 17.5±5.0 μg/ml。静脉给予(IV)300 mg 和 600 mg 利福平后机体清除率分别为 0.19±0.06L/h/kg 和 0.14±0.03L/h/kg，稳态分布容积为 0.66±0.14L/kg 和 0.64±0.11L/kg。给药后 8 小时和 12 小时仍可在这些志愿者体内检测到血药浓度，见下表:利福平剂量(IV)血药浓度(μg/mL)30 分钟1 小时2 小时4 小时8 小时12 小时300 mg8.9±2.94.9±1.34.0±1.32.5±1.01.1±0.6＜0.4600 mg17.4±5.111.7±2.89.4±2.36.4±1.73.5±1.4＜1.2±0.6静脉滴注 600 mg 利福平后的血药浓度与静滴 300 mg 的血药浓度相比较高，但不成比例(比期望值大 30%)，表明大剂量药物的消除不是同样快。

患者(n＝5)每日 1 次连续 7 天重复静滴利福平 600 mg(持续 3 小时)后，利福平的血药浓度从第 1 天静滴 8 小时后的 5.81±3.38 μg/mL 降低至第 7 天静滴 8 小时后的 2.6±1.88 μg/mL。

利福平广泛分布于全身，在许多器官和体液中均达到有效浓度，包括脑脊液。利福平大约 80% 与血浆蛋白结合。未结合部分中的大部分为非离子化的，因此易于扩散进入组织。

利福平在胆汁中迅速消除，进一步经历肠肝循环，去乙酰化成为初级代谢物 25-去乙酰化利福平，这种代谢物有微生物学活性。小于 30% 的给药剂量以利福平或者代谢物的形式排泄。肾衰竭患者血药浓度无差别，因此不需要调整剂量。

儿童

按大约 300 mg/m²剂量静滴利福平 30 分钟后，0.25～12.8 岁的儿童患者(n＝12)的平均血药峰浓度为 25.9±1.3 μg/ml。治疗开始后 1～4 天，这些患者的个体血药峰浓度范围为 11.7～41.5 μg/ml，5～14 天个体血药峰浓度范围为 13.6～37.4 μg/ml，个体血药半衰期从治疗早期的 1.04～3.81 小时迅速减少至治疗开始 5～14 天的 1.17～3.19 小时。

毒理

急性毒性

利福平的 LD₅₀在小鼠中约为 885 mg/kg，在大鼠中约为 1720 mg/kg，在家兔中约为 2120 mg/kg。

致癌、致畸、生殖损害

尚无人体长期用药的潜在致癌、致畸或生殖损害的资料。有很少的加速人肺癌生长的报道，但与药物的相关性尚未建立。当给予雌性小鼠(已知为自发性肝细胞瘤发生的特别敏感品系)2～10 倍的平均每日人用剂量共 60 周(随后为 46 周的观察期)，可见肝细胞瘤发生率增加。在相同品系、不同品系的雄性小鼠或者大鼠中在相似的试验条件下未发现致癌性。

已报道利福平对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外人淋巴细胞和人类有免疫抑制作用。体外利福平也显示出抗肿瘤活性。

在细菌、Drosophila melanogaste 或小鼠实验中未发现致突变性。当全血细胞培养物用利福平进行治疗时可见染色体断裂增加。用利福平、异烟肼和吡嗪酰胺联合治疗以及采用链霉素、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺联合治疗的患者的淋巴细胞在体外可见染色体畸变的发生率增加。

致畸作用

给啮齿动物口服利福平 15～25 倍的人用剂量已显示具有致畸作用。虽然已报道利福平可通过胎盘屏障出现在脐血中，但利福平本身或者与其它抗结核药物联合使用对于胎儿的作用尚不清楚。对于其母亲使用利福平治疗的新生儿应仔细观察是否出现任何不良反应。已经报道了个别胎儿畸形的病例，但在孕妇中尚未进行适当的、良好对照的研究。仅当潜在的益处大于对胎儿的风险时方可在孕期使用利福平。小鼠和大鼠口服 150～250 mg/kg 利福平可导致致畸作用。畸形主要表现为小鼠的颚裂和大鼠的脊柱裂。这些异常的发生率是剂量依赖性的。给怀孕家兔 20 倍的常规人用每日剂量的利福平，可出现成骨不全和胚胎毒性。

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