旁必福（盐酸依特卡肽注射液）

按 C₃₈H₇₃N₂₁O₁₀S₂计（1）0.5 mL：2.5 mg；（2）1 mL：5 mg；（3）2 mL：10 mg 

依特卡肽禁用于已知对依特卡肽或任何辅料过敏的患者。已有依特卡肽治疗后发生超敏反应，包括面部水肿和速发严重过敏反应的情况报告（参见【不良反应】）。 

依特卡肽是一种拟钙剂，可以变构调节钙敏感受体（CaSR）。依特卡肽与 CaSR 结合并通过细胞外钙增强该受体的激活。甲状旁腺主细胞上的 CaSR 激活可减少甲状旁腺激素（PTH）分泌。

在患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者中，单次（5 至 60 mg）和重复静脉给药（2.5 至 20 mg）后，依特卡肽的药代动力学呈线性，且不随时间的推移而变化。在静脉给药后，依特卡肽表现出三指数衰减。根据群体药代动力学分析，慢性肾脏病患者在每次 3 至 6 小时血液透析治疗结束时接受每周 3 次静脉给药后，依特卡肽血浆水平在给药 7 至 8 周后达到稳定状态，预计蓄积比为 3 至 4 倍，有效半衰期为 3 至 4 天。

分布

在群体药代动力学模型中，稳态分布容积（Vss）大约为 796L。依特卡肽主要通过可逆的共价结合与血浆白蛋白结合。依特卡肽与血浆蛋白的非共价结合率低，未结合分数为 0.53。血液与血浆[¹⁴C]-依特卡肽浓度的比值约为 0.6。

代谢

依特卡肽不通过 CYP450 酶代谢。依特卡肽通过与内源性硫醇进行可逆的二硫键交换，在血液中发生生物转化，从而主要与血清白蛋白形成结合物。患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者接受单次放射标记的依特卡肽给药后，生物转化产物的血浆暴露量大约为依特卡肽暴露量的 5 倍，且其浓度-时间过程与依特卡肽平行。

排泄

肾功能正常的患者可通过肾脏排泄来清除依特卡肽，而在需要血液透析的慢性肾脏病患者中，血液透析是主要的清除途径。在接受血液透析的慢性肾脏病患者中，依特卡肽通过血液透析清除，清除率为 7.66L/hr。患有慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症且需要血液透析的患者接受单次放射标记的依特卡肽给药后，在 175 天的收集阶段内，大约 60% 的[¹⁴C]-依特卡肽在透析液中回收，大约 7% 在尿液和粪便中回收。

特殊人群

体重、性别、种族和年龄的影响

群体药代动力学分析结果表明，体重（29 至 163 kg）、性别、种族和年龄（20 至 93 岁）对依特卡肽的药代动力学无影响。年龄 ≥ 65 岁的患者和年龄 ＜ 65 岁的患者中依特卡肽的药代动力学相似。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

依特卡肽不会抑制或诱导 CYP450 酶，并且不是 CYP450 酶的底物。依特卡肽不是外排和摄取转运蛋白（P-糖蛋白[Pgp]、乳腺癌耐药蛋白[BCRP]、有机阴离子转运蛋白[OAT]1 和 3、有机阴离子多肽转运蛋白[OATP]1B1 和 1B3、有机阳离子转运蛋白[OCT]2 以及肽转运蛋白[PEPT]1 和 2）的底物。依特卡肽也不是常见转运蛋白（Pgp、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或胆盐输出泵[BSEP]）的抑制剂。

两项为期 26 周的随机、双盲、安慰剂对照研究（研究 1 和研究 2）中，对依特卡肽用于患有慢性肾脏病且接受每周 3 次血液透析治疗的患者中继发性甲状旁腺功能亢进症治疗的有效性和安全性进行了评价。

依特卡肽的起始剂量为 5 mg 每周 3 次，在血液透析治疗结束时给药。每 4 周调整依特卡肽剂量，直至第 17 周，最高剂量为 15 mg 每周 3 次，目标是将 PTH 水平控制在 ≤ 300pg/mL。如果连续两次 PTH 水平 ＜ 100pg/mL，则暂停依特卡肽给药。如果 PTH 水平 ≤ 300pg/mL，或校正血清钙水平 ＜ 8.3 mg/dL，或发生有症状的低钙血症，或研究者认为不需要升高剂量，则不升高依特卡肽的剂量。

有效性评估阶段（EAP，第 20 至 27 周[含]）的平均依特卡肽剂量为 7.2 mg 每周 3 次。筛选 PTH 水平较低的患者在有效性评估阶段接受剂量通常也较低，筛选 PTH 水平 ＜ 600pg/mL、600 至 ≤ 1000pg/mL 和＞1000pg/mL 的患者的平均剂量分别为 5.7 mg、7.4 mg 和 8.7 mg 每周 3 次。在整个研究期间，患者的透析液钙浓度保持在 ≥ 2.25meq/L。

在每项研究中，主要终点是有效性评估阶段的平均 PTH 水平较基线降低 ＞ 30% 的患者比例。其它检测终点包括平均 PTH ≤ 300pg/mL 的患者比例以及 PTH、校正血清钙和磷水平相比基线的变化百分比。

研究 1 入组了 508 名患者（依特卡肽组 254 名，安慰剂组 254 名）。两个治疗组之间基线人口统计学和疾病特征都平衡。患者的平均年龄为 58 岁，57% 为男性。在入组的患者中，695 为白人，28% 为黑人，2% 为亚洲人。从种族来分，13% 为西班牙裔/拉丁裔。平均基线 PTH 水平为 834.2pg/mL，平均基线校正血清钙水平为 9.6 mg/dL，纳入研究前血液透析的平均持续时间（最小值至最大值）为 5.5（0.1 至 32.2）年。66% 的患者的平均筛选 PTH 水平 ≥ 600pg/mL，74% 的患者正在接受维生素 D 类固醇，84% 的患者正在接受磷酸盐结合剂治疗。

研究 2 入组了 515 名患者（依特卡肽组 255 名，安慰剂组 260 名）。两个治疗组之间基线人口统计学和疾病特征都平衡。患者的平均年龄为 59 岁，64% 为男性。在入组的患者中，65% 为白人，28% 为黑人，4% 为亚洲人。从种族来分，13% 为西班牙裔/拉丁裔。平均基线 PTH 水平为 848.4pg/mL，平均基线校正血清钙水平为 9.7 mg/dL，纳入研究前血液透析的平均持续时间（最小值至最大值）为 5.4（0.3 至 32.1）年。67% 患者的平均筛选 PTH 水平 ≥ 600pg/mL，62% 的患者正在接受维生素 D 类固醇，81% 的患者正在接受磷酸盐结合剂治疗。

在两项研究中，接受依特卡肽治疗的患者中有效性评估阶段的平均 PTH 水平较基线降低 ＞ 30% 的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。在两项研究中，在依特卡肽组中观察到平均 PTH、校正血清钙和血清磷水平自基线至研究结束时均下降，且依特卡肽组与安慰剂组之间的差异具有统计学意义。各项研究的结果见表 3。

无论基线 PTH、血液透析持续时间、患者既往是否曾接受西那卡塞治疗以及患者是否正在接受维生素 D 类固醇治疗，依特卡肽均可降低 PTH 水平。对于入选两项研究的延伸阶段的患者，PTH 水平、校正血清钙和血清磷的降低在长达 78 周的治疗期间得以维持。

亚洲区域多中心研究（20150238 研究）

该研究是一项为期 6 个月的双盲、西那卡塞对照研究，在 637 名患有 SHPT 且接受血液透析的亚洲 CKD 患者中比较依特卡肽与西那卡塞的有效性和安全性。受试者来自中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国、马来西亚和印度。

依特卡肽的给药方案是起始剂量 5 mg，每 4 周以 2.5 mg 至 5 mg 的增量升高剂量，直至最高剂量 15 mg 每周 3 次。根据西那卡塞处方信息，西那卡塞的起始剂量为 25 mg 每日，每 4 周以 25 mg 的增量调整至最高剂量 100 mg 每日。有效性评估阶段依特卡肽的中位平均每周剂量为 15 mg（每次给药 5 mg），西那卡塞为 350 mg（每次给药 50 mg）。主要终点为有效性评估阶段达到平均 PTH 相比基线降低 ＞ 30% 的患者比例的非劣效性。关键次要终点为有效性评估阶段达到平均 PTH 相比基线降低 ＞ 50% 和 ＞ 30% 的患者比例，序贯进行优效性检验。两个治疗组之间人口统计学和其他基线特征相似。患者的平均年龄为 51.8（范围18-89）岁。依特卡肽和西那卡塞组的平均（SD）基线 PTH 浓度为 1299.9（853.8）pg/mL 和 1299.0（831.0）pg/mL，59.3% 的受试者的基线 PTH ≥ 900pg/mL。纳入研究前受试者平均持续血液透析龄为 7.2 年，43% 的患者在纳入研究时接受维生素 D 类固醇治疗，55% 的患者接受磷酸盐结合剂治疗。

依特卡肽在主要终点方面非劣于西那卡塞，在次要终点有效性评估阶段达到平均 PTH 相比基线降低 ＞ 30% 的患者比例（依特卡肽组 66.3% 对比西那卡塞组 58.0%；p＝0.033）以及有效性评估阶段达到平均 PTH 相比基线降低 ＞ 50% 的患者比例（依特卡肽组 59.1% 对比西那卡塞组 41.6%；p＜0.001）方面优于西那卡塞。总体研究人群中 60% 的受试者在中国大陆研究中心入组。该中国大陆队列的结果与总体研究保持一致。

遗传毒性：

依特卡肽 Ames 试验结果阳性，两项体外和两项体内哺乳动物遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经静脉给予依特卡肽 0.75、1.5 和 3 mg/kg/天，按 AUC 计算，暴露量高于患者每周 3 次给予依特卡肽 15 mg 后暴露量的 1.8 倍，未见对雄性或雌性生育力的影响。

大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）经静脉给予依特卡肽 0.75、1.5 和 3 mg/kg/天，按 AUC 计算，暴露量达每周 3 次给予临床剂量 15 mg 的人体暴露量的 1.8 倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。兔于妊娠第 7 天至第 19 天经静脉给予依特卡肽 0.375、0.75 和 1.5 mg/kg/天，按 AUC 计算，暴露量达人体暴露量的 4.3 倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。在另外两项研究中，大鼠接受较高剂量 4.5 mg/kg/天给药（妊娠第 6 天至第 17 天），兔接受较高剂量 2.25 mg/kg/天给药（妊娠第 7 天至第 20 天），分别相当于临床暴露量的 2.7 倍和 7 倍，可见胎仔生长减缓，伴随母体低钙血症、震颤以及体重和摄食量降低。

在围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至哺乳第 20 天经静脉给予依特卡肽 0.75、1.5 和 3 mg/kg/天，3 mg/kg/天剂量下可见围产期幼仔死亡率轻微升高，分娩延迟，且产后生长短暂减缓（按 AUC 计算，相当于每周 3 次给予临床剂量 15 mg 的人体暴露量的 1.8 倍），伴随母体低钙血症、震颤以及体重和摄食量减少。在 3 mg/kg/天剂量下，按 AUC 计算，相当于人体暴露量的 1.8 倍，未见对性成熟、神经行为或生殖功能的影响。

哺乳期大鼠单次经静脉给予[¹⁴C]-依特卡肽，母体暴露量与每周 3 次给予临床剂量 15 mg 的暴露量的相似，可在乳汁中检测到[¹⁴C]-依特卡肽。乳汁中来自[¹⁴C]-依特卡肽的放射性水平与血浆相似。

致癌性：

Tg rasH2 转基因小鼠连续 26 周每天 1 次皮下注射依特卡肽 0.3、1 和 3 mg/kg（雌性）以及 0.375、0.75 和 1.5 mg/kg（雄性），按 AUC 计算，暴露量达每周 3 次给予最大临床剂量 15 mg 的人体暴露量的 0.4 倍，未见药物相关肿瘤发生。大鼠皮下注射依特卡肽 0.2、0.4、0.8 和 1.6 mg/kg/天 89 周（雌性）和 92 周（雄性）后（按 AUC 计算，暴露量达患者每周 3 次给予依特卡肽 15 mg 后暴露量的 0.4 倍），未见药物相关肿瘤发生。