富马酸丙酚替诺福韦片（韦立得）

本品含富马酸丙酚替诺福韦，以丙酚替诺福韦计为 25 mg。

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

丙酚替诺福韦是替诺福韦（2´-脱氧腺苷单磷酸类似物）的亚磷酰胺药物前体。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体 0ATP1B1 和 0ATP1B3 进入原代肝细胞。然后主要通过羧酸酯酶 1 进行水解以形成替诺福韦。随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过 HBV 逆转录酶嵌入病毒 DNA，导致 DNA 链终止，从而抑制 HBV 复制。二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶（包括线粒体 DNA 聚合酶 Y）的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见线粒体毒性。

抗病毒活性

在 HepG2 细胞中评估了丙酚替诺福韦对 HBV 基因型 A-H 临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的 EC₅₀值范围为 34.7 至 134.4 nM，EC₅₀总体平均值为 86.6  nM。HepG2 细胞中的 CC₅₀>44400nM。 在细胞培养中，替诺福韦与 HBV 核酸逆转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定及替比夫定联合给药，未见拮抗作用。

交叉耐药性

在 HepG2 细胞中评估了丙酚替诺福韦对含核苷（酸）逆转录酶抑制剂突变的一组分离株的抗病毒活性。含拉米夫定耐药性突变（rtVI73L、rtL180M 和 rtM204V/I）相关的 HBV 分离株仍对丙酚替诺福韦敏感（EC₅₀变化倍数<2）。含恩替卡韦耐药性突变（rtL180M、rtM204V + rtT184 G、rtS202 G 或 rtM250V）相关的 HBV 分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。含阿德福韦耐药性突变（rtA181T、rtA181V 或 rtN236T）相关的 HBV 分高株仍对丙酚替诺福韦敏感，但含 rtA181V + rtN236T 耐药性突变的 HBV 分离株对丙酚替诺福韦的敏感性降低（EC₅₀变化倍数为 3.7）。尚不清楚临床相关性。

药物洛疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC 代码：J05AF13。

向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸丙酚替诺福韦片后，约在给药后 0.48 小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于 3 期慢性肝炎非中国受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦（N = 698）和替诺福韦（N = 856）的平均稳态 AUCo-24 分别为 0.22 μg·hr/mL 和 0.32 μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态 C_max分别为 0.18 和 0.02 μg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加 65%。

基于 3 期中国大陆 CHB 受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦（N = 180）和 f 诺福韦（N = 225）的平均稳态 AUC_o-24分别为 0.17 μg·h/mL 和μg·h/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态 C_max分别为 0.18 和 0.02 μg/mL。 

临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为 80%。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于 0.7%，且在 0.01-25 μg/mL 的范围内与浓度无关。 

代谢是人体片丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例 >80%。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1 以及外周血单核细胞（PBMC）和巨噬细胞内的组织蛋白酶 A 代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。 

在体外，丙酚替诺福韦不会由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 代谢。极少量的丙酚替诺福韦被 CYP3A4 代谢。 

完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为 0.51 和 32.37 小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体片消除。 

在 8 至 125 mg 剂量范围内，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。 

年龄、性别和族群

已确定根据年龄或族群列出的药代动力学未出现临床相关差异。未将根据性别列出的药代动力学差异视为具有临床相关性。

在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。

在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者与重度肾功能损害患者（CrCl 估计值>15 但<30 mL/min）之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。

儿童人群

在接受丙酚替诺福韦（10 mg）给药（接受艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨固定剂量复合片剂（E/C/F/TAF；Genvoya））的未接受过治疗的 HIV-1 感染青少年中，评估了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在 HIV-1 感染青少年与成人受试者之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相关差异。

富马酸丙酚替诺福韦片在慢性乙型肝炎患者中的疗效和安全性基于在海外和中国大陆进行的两项随机、双盲、活性对照研究，研究108和研究110中的 48 周和 96 周数据而定。富马酸丙酚替诺福韦片安全性还得到来自研究108和110和中从第 96 周至第 144 周继续接受盲态治疗的海外患者以及从 第 96 周至第 144 周参与研究108和110开放标签期的海外患者的汇总数据支持（N = 360 名继续接受富马酸丙酚替诺福韦片；N = 180 名在第 96 周从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片）。

两项试验中的主要疗效终点均为第 48 周血浆 HBV DNA 水平低于 29 IU/mL 的患者比例。与海外研究中的富马酸替诺福韦酯相比，富马酸丙酚替诺福韦片在实现 HBV DNA 低于 29 IU/mL 方面符合非劣效性标准。

在研究 108 中，按 2:1 的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的 HBeAg 阴性海外患者进行随机分组，使其接受丙酚替诺福韦片（25 mg；N = 285）每日一次或替诺福韦酯（245 mg; N = 140）每日一次给药。这些患者的平均年龄为 46 岁，61% 为男性，72% 为亚裔，25% 为白人，2% （8 名受试者）为黑人； 24%、38% 和 31% 的患者分别为 HBV 基因型 B、C 和 D。21% 的患者接受过治疗（先前接受口服抗病毒药物治疗，包括恩替卡韦（N = 41）、拉米夫定（N = 42）、富马酸替诺福韦酯（N = 21）或其他（N = 18））。基线时，血浆 HBV DNA 平均值为 5.8 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 94 U/L，且 9% 的患者有肝硬化病史。

在研究110中，按 2:1 的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的 HBeAg 阳性海外患者进行随机分组，使其接受富马酸丙酚替诺福韦片（25 mg; N = 581）每日一次或富马酸替诺福韦酯（245 mg; N = 292）每日一次给药。这些患者的平均年龄为 38 岁， 64% 为男性，82% 为亚裔，17% 为白人，＜1% （5 名受试者）为黑人。17%、52% 和 23% 的患者分别为 HBV 基因型 B、C 和 D。26% 的患者接受过治疗（先前接受口服抗病毒药物治疗，包括阿德福韦（N = 42）、恩替卡韦（N = 117）、拉米夫定（N = 84）、替比夫定（N = 25）、 富马酸替诺福韦酯（N = 70）或其他（N = 17））。基线时，血浆 HBV DNA 平均值为 7.6 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 120 U/L，且 7% 的患者有肝硬化病史。

研究108和研究110至 48 周时海外患者的治疗结局列于表 3 和表 4 中。至第 96 周时海外患者的其他结局列于表 5 中。

研究108 和研究110中 48 周后的海外患者经验

在第 96 周，继续丙酚替诺福韦治疗时保持了病毒抑制以及生物化学和血清学应答（参见表 5）。

研究108和研究110中骨矿物质密度测量指标变化

在两项研究中，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致骨矿物质密度（BMD；根据髋部和腰椎双能 X 光吸收测量法［DXA］分析测定）百分比降幅平均值更小。

在第 96 周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第 144 周时各组中的 BMD 平均百分比变化与第 96 周时相似。在这两项研究的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第 96 周至第 144 周的腰椎和全髋关节 BMD 平均百分比变化分别为 + 0.4% 和 0.3%，相比之下，在第 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，腰椎和全髋关节相应值分别为 + 2.0% 和 + 0.9%。

研究108和研究110中肾功能测量指标变化

在两项研究中，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致肾安全性参数变化更小（通过使用 Cockcroft-Gault 法得出的 CrCl 估计值降幅中位值更小以及尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比和尿 P-2 微球蛋白与肌酐之比百分比增幅中位值更小）（参见【注意事项】）。

在研究108和研究110中第 96 周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第 144 周时各组中的肾实验室检测参数相对于基线的变化与第 96 周时相似。在研究108和110的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的患者中从第 96 周至第 144 周的血清肌酐变化平均值（±SD）为-0.002（0.0924） mg/dL，相比之下，在第 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为-0.018（0.0691）mg/dL。在开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第 96 周至第 144 周的 eGFR 中位变化为-1.2 mL/min，相比之下，在 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为 + 4.2 mL/min。

研究108和研究110中血脂实验室检测值的变化

对于第 96 周时转换至开放标签富马酸丙酚替诺福韦片剂组的患者，在表 6 中列出了最初随机分配至富马酸丙酚替诺福韦片剂组和富马酸替诺福韦酯组的患者在第 96 周和第 144 周时总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和总胆固醇与 HDL 之比相对于双盲基线的变化。

表 6：第 96 周时转换至开放标签富马酸丙酚替诺福韦片剂组的患者在第 96 周和第 144 周的血脂实验室检测值相对于双盲基线的中位值变化

研究 4018 中获得病毒学抑制的成人患者

富马酸丙酚替诺福韦片剂在获得病毒学抑制的慢性乙型肝炎成人患者中的疗效和安全性基于一项正在进行的随机、双盲、活性对照研究（研究 4018）的 48 周数据。

在研究 4018中，入组了先前接受 245 mg 替诺福韦酯每日一次治疗至少 12 个月的获得病毒学抑制的慢性乙型肝炎成人（N = 488），在筛选前至少 12 周，通过当地实验室评估确定 HBV DNA<定量下限（LLOQ）且筛选时 HBV DNA <20 IU/mL。按 HBeAg 状态（HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性）和年龄（ ≥ 50 岁或<50 岁）对患者按 1：1 进行分层随机：转换至 25 mg 丙酚替诺福韦组（N = 243）；继续接受 245 mg 替诺福韦酯每日一次治疗（N = 245）。平均年龄为 51 岁（22% ≥ 60 岁），71% 为男性，82% 为亚裔，14% 为白人，68% 为 HBeAg 阴性。基线时，富马酸丙酚替诺福韦片剂和富马酸替诺福韦酯组中既往富马酸替诺福韦酯治疗的中位持续时间分别为 220 和 224 周。既往抗病毒治疗还包括干扰素（N = 63）、拉米夫定（N = 191）、阿德福韦酯（N = 185）、恩替卡韦（N = 99）、替比夫定（N = 48）或其他（N = 23）。基线时，平均血清 ALT 为 27 U/L，通过 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR 中位值为 90.5 ml/min；16% 的患者有肝硬化病史。

主要疗效终点为第 48 周时血浆 HBV DNA 水平 ≥ 20 IU/mL 的患者比例（通过经改良的美国 FDA 快照算法确定）。其他疗效终点包括 HBV DNA 水平<20 IU/mL、ALT 正常和 ALT 复常、HBSAg 转阴和血清学转化以及 HBeAg 转阴和血清学转化的患者比例。第 46 周时，在 HBV DNA>20 IU/mL 的受试者比例方面，富马酸丙馚替诺福韦片剂非劣于富马酸替诺福韦酯（通过经改良的美国 FDA 快照算法评估）。治疗组之间个亚组（按年龄、性别、种族、基线 HBeAg 状态和 ALT 划分）的第 48 周治疗结局（HBV DNA<20 IU/mL，缺失 = 失败）相似。

第 48 周时研究 4018的治疗结局见表 7 和表 8。

表 7：第 48 周时的 HBV DNA 疗效参数^a,b

表 8：第 48 周时的其他疗效参数

研究 4018 中的骨密度变化

根据 DXA 评估，富马酸丙酚替诺福韦片剂组自基线至第 48 周的 BMD 平均百分比变化为 + 1.7%（腰椎）和 + 0.7%（全髋），相比之下，富马酸替诺福韦酯组的相应值分别为-0.1%（腰椎）和-0.5%（全髋）。第 48 周时，4% 的富马酸丙酚替诺福韦片剂组患者和 17% 的富马酸替诺福韦酯组患者的腰椎 BMD 降幅大于 3%。第 48 周时，2% 的富马酸丙酚替诺福韦片剂组患者和 12% 的富马酸替诺福韦酯组患者的全髋 BMD 降幅大于 3%。

研究 4018 中的肾实验室检测值的变化

通过 Cockcroft-Gault 法计算的富马酸丙酚替诺福韦片剂组的 eGFR 自基线至第 48 周的中位变化值为 + 0.9 mL/min，在接受富马酸

替诺福韦酯治疗的患者中该中位变化值为-2.7 mL/min。第 48 周时，随机继续接受富马酸替诺福韦酯治疗的患者中血清肌酐相对于基线的中位值升高（0.02 mg/dL），相比之下，转换至富马酸丙酚替诺福韦片剂组的患者中的中位值相对于基线无变化（0.00 mg/dL）。此外，第 48 周时，在富马酸丙酚替诺福韦片剂组中观察到尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值和尿β-2-微球蛋白/肌酐比值相对于基线的中位百分比降低，相比之下，在富马酸替诺福韦酯组中这两项肾参数相对于基线的中位百分比升高。

研究 4018 中的血脂实验室检测值的变化

接受富马酸丙酚替诺福韦片剂和富马酸替诺福韦酯治疗的受试者的总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和总胆固醇/HDL 的比值自基线至第 48 周的变化见表 9。

表 9：第 48 周时血脂实验室检测值的中位变化

在研究 108 的中国大陆队列中，按 2：1 的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的 HBeAg 阴性中国大陆患者进行随机分组，使其接受丙酚替诺福韦（25 mg）每日一次或富马酸替诺福韦酯（300 mg）每日一次给药。104 名受试者接受丙酚替诺福韦给药，50 名受试者接受富酸替诺福韦酯给药。平均年龄为 43 岁，73% 为男性；45%、1%、51% 和 1% 的患者分别为 HBV 基因型 B、B/C、C 和 D。

在研究 110的中国大陆队列中，按 2：1 的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的 HBeAg 阳性中国大陆患者进行随机分组，使其接受丙酚替诺福韦（25 mg）每日一次或富马酸替诺福韦酯（300 mg）每日一次给药。123 名受试者接受丙酚替诺福韦给药，57 名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为 34 岁，73% 为男性；29% 和 70% 的患者分别为 HBV 基因型 B 和 C。

研究 108 和研究 110至 48 周及 96 周时中国大陆患者的治疗结局列于表 10 和表 11 中

表 10：第 48 周和第 96 周时中国大陆患者的 HBV DNA 疗效

研究 108 和厥究至 48 周及 96 周时中国大陆患者的治疗结局列于表 6 和表 7 中。

表 11：第 48 周和第 96 周时中国大陆患者的其他疗效参数

 

中国大陆患者的骨矿物质密度测定指标变化

根据这两项研究的汇总数据，经过 96 周治疗后，丙酚替诺福韦与中国大陆患者脊柱 BMD 相对于基线的小幅平均百分比增加及髋部 BMD 相对于基线的小幅平均百分比降低有关，相比之下，富马酸替诺福韦酯组中脊柱 BMD 与基线相比平均百分比降低且髋部 BMD 的平均百分比降幅更大。 

中国大陆患者的肾功能测定指标变化

基于两项研究中的汇总数据，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致中国大陆患者肾安全性参数变化较小（丙酚替诺福韦组与富马酸替诺福韦组相比，血清肌酐的平均增加较小，丙酚替诺福韦组的 eGFR 中位值降低较富马酸替诺福韦组小，与富马酸替诺福韦酯组相比尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比的百分比增幅中位值较小；丙酚替诺福韦组尿β-2-微球蛋白与肌酐之比的百分比中位值有所降低，与之相比，富马酸替诺福韦酯组的百分比中位值有所升高）（参加【注意事项】）。

遗传毒性

在细菌回复突变试验（Ames 试验）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福韦具有遗传毒性。

生殖毒性

雄性大鼠从交配前 28 天至交配期期间、雌性大鼠从交配前 14 天至妊娠期第 7 天给予丙酚替诺福韦（按照体表面积换算，约为人用药剂量的 155 倍），生育力、交配行为或早期胚胎发育未见影响。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，对生育力和胎仔未见影响。妊娠大鼠（25、100 或 250 mg/kg/天）和妊娠兔（10、30 或 100 mg/kg/天）于器官形成期（分别为妊娠第 6-17 天和妊娠第 7~20 天）经口给予丙酚替诺福韦，丙酚替诺福韦的暴露量与人日推荐剂量下暴露量相似（大鼠）和高于 51 倍（免）时对胚胎-胎仔未见不良影响。丙酚替诺福韦可快速转化为替诺福韦，替诺福韦的暴露量约为人日推荐剂量下暴露量的 54 倍（大鼠）和 85 倍（兔）。由于丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内快速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦酯（另一种替诺福韦的前药）给药后的暴露量，因此仅使用富马酸替诺福韦酯进行了大鼠围产期毒性试验。哺乳期间给药剂量高达 600 mg/kg/天，替诺福韦在大鼠妊娠期第 7 天（和哺乳期第 20 天）的暴露量高于人日推荐剂量下暴露量的 12（18）倍时对子代未见不良影响。

大鼠和猴试验结果显示，替诺福韦可通过乳汁分泌。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦酯（高达 600 mg/kg/天），乳汁中最高替诺福韦浓度约为高剂量组动物在哺乳期 11 天时中位血浆浓度的 24%。哺乳期猴单次皮下注射替诺福韦（30 mg/kg）后，乳汁中替诺福韦浓度最高约为血浆浓度的 4%，乳汁暴露量（AUC）约为血浆暴露量的 20%。

由于丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内快速转化为替诺福韦，且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦酯给药后的暴露量，因此仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性试验。在富马酸替诺福韦酯长期经口给药致癌性试验中，暴露量分别约为富马酸替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎 300 mg 人用剂量下暴露量的 10 倍（小鼠）和 4 倍（大鼠）。这些研究中替诺福韦的暴露量约为富马酸丙酚替诺福韦片人用剂量下暴露量的 151 倍（小鼠）和 50 倍（大鼠）。替诺福韦暴露量约为富马酸丙酚替诺福韦片人用剂量下 151 倍时，高剂量组雌性小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。大鼠致癌性试验结果为阴性。

其他

在大鼠和犬非临床安全性试验中，骨和肾脏是主要的毒性靶器官。替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预期暴露量的 4 倍时，大鼠和犬可见骨密度降低。

犬连续 3 个月或 9 个月给予丙酚替诺福韦后，可见严重程度相当的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润，经 3 个月恢复期后可见恢复。

犬中未见眼毒性时的系统暴露量分别约为富马酸丙酚替诺福韦片人日推荐剂量下暴露量的 5 倍（丙酚替诺福韦）和 14 倍（替诺福韦）。