盐酸艾司氯胺酮注射液（江苏恒瑞）

2 mL：50 mg（按 C₁₃H₁₆ClNO 计）

以下情况禁用：

- 对本品活性成分或所有辅料过敏的患者

- 有血压或颅内压升高严重风险的患者

- 控制不佳的或未经治疗的高血压患者（动脉高血压，静息收缩压/舒张压超过 180/100 mmHg）

- 先兆子痫和子痫

- 未经治疗或者治疗不足的甲状腺功能亢进（甲亢）患者

- 在需要子宫肌肉松弛的情况下使用，例如，子宫撕裂的情况（子宫破裂），脐带脱垂

- 作为唯一的麻醉剂用于有明显缺血性心脏疾病的患者

艾司氯胺酮是外消旋氯胺酮的 S 对映体，是一种 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（一种离子型谷氨酸受体）的非选择性、非竞争性拮抗剂。盐酸艾司氯胺酮具有很强镇痛作用，还能起到分离麻醉的作用。在低于麻醉剂量即可起镇痛作用，且镇痛作用比麻醉作用持续时间更长。

氯胺酮的 R-异构体和 S-异构体的镇痛麻醉强度之比约为 1：4，在相同剂量下，艾司氯胺酮的麻醉能力约为消旋氯胺酮的 2 倍。对于脊髓和外周神经，艾司氯胺酮有明显的局部麻醉作用。

在艾司氯胺酮麻醉下的脑电图显示，大脑皮层（尤其是额叶区内）的生物电活性减弱，皮层下结构活性增强。肌张力保持不变或升高，故保护性反射通常不会减弱。惊厥阈值末降低。在自主呼吸下颅内压上升，适当通气时则无该现象、由于有兴奋交感神经的作用，盐酸艾司氯胺酮能引起血压升高和心率增加，以致使心肌耗氧量和冠脉血流量同时增加。盐酸艾司氯胺酮对心脏本身产生负性肌力和抗心律失常作用。由于相互影响，外围阻力几乎不变。在给予盐酸艾司氯胺酮后观察到中等程度的换气过度，但血气末受到严重不良影响。盐酸艾司氯胺酮有支气管舒张作用。盐酸艾司氯胺酮不影响代谢、内分泌、肾和肠功能、凝血系统。

盐酸艾司氯胺酮是一种具有较强镇痛作用的手性环己酮，同时也是一种分离麻醉剂。镇痛作用在亚麻醉剂量即已出现，且比麻醉时间更长。这些药理作用主要归因于盐酸艾司氯胺酮对 NMDA 受体的阻滞作用。

盐酸艾司氯胺酮（（S）-盐酸氯胺酮）和（R）-盐酸氯胺酮在一系列药理模型上表现出不同的作用，盐酸艾司氯胺酮主要表现为麻醉镇痛作用。在脊椎和外围神经上艾司氯胺酮具有显著的局部麻醉作用。在脑电图上，使用艾司氯胺酮麻醉时可观察到生物电大脑皮层活动抑制迹象（主要在前部区域），且证明存在皮层下结构活动增强。出现肌肉紧张或者增强，通常不会影响保护反射。痉挛阈值未下降。在自主呼吸时出现颅内压力上升，在采取适当的人工 呼吸措施时可减轻压力上升。由于其拟交感神经作用，盐酸艾司氯胺酮会导致血压和心率增加，同时使心肌耗氧量和冠脉血流量增加。对于心脏本身，盐酸艾司氯胺酮具有负性肌力和抗心律失常作用。外围阻力的变化几乎不会产生相反的影响。在给予盐酸艾司氯胺酮后观察到适度的换气过度，对血气值无重大影响。盐酸艾司氯胺酮有支气管舒张作用。盐酸艾司氯胺酮不会对代谢、内分泌、肝、肾和肠功能以及凝血系统造成影响。

遗传药理学：

尚未明确。

国外临床试验：

盐酸艾司氯胺酮和外消旋（±）盐酸氯胺酮之间药代动力学没有或者仅有细微的差异。因此，可以使用（±）盐酸氯胺酮（下文称作“盐酸氯胺酮”）的药代动力学数据。氯胺酮的药代动力学是线性的。

盐酸氯胺酮静脉注射后会迅速分布到血流丰富的组织中（如心脏、肺和大脑）、其次是肌肉和周围组织，最后是脂肪组织；在 1 分钟内可以达到峰值浓度。脑组织中浓度比血浆中高大约 6.5 倍。盐酸氯胺酮可以通过胎盘。三角肌给药后迅速吸收（吸收半衰期 2 至 17 分钟）。盐酸氯胺酮 2.5 mg/kg 静脉注射给药后，半衰期大约为 45 分钟，可产生 10-15 分钟的麻醉作用（大约为 20 分钟）。单次静脉注射 1 mg/kg 的（S）-氯胺酮后，1 分钟后的血浆药物浓度为 2.6 μg/mL，5 分钟后为 0.9 μg/mL。肌肉注射 0.5 mg/kg 的（S）-氯胺酮后，25 分钟可达到血浆峰浓度，大约为 0.14 μg/mL。

盐酸氯胺酮肌内给药后生物利用度可达 93%，血浆蛋白质结合率约为 47%。

盐酸氯胺酮代谢迅速，大部分被完全代谢。代谢清除率是 1200-1500 mL/min。例如，通过 N-脱甲基化形成的（±）-去甲基氯胺酮（Norketamin），通过脱水形成的（±）-环己烯酮衍生物，分别具有大约 1/3 至 1/10 和 1/10 至 1/100 的盐酸氯胺酮麻醉作用。CYP3A4 酶是人肝微粒体中负责氯胺酮 N-去甲基化转变为去甲氯胺酮的主要酶；CYP2B6 和 CYP2C9 酶是次要参与酶。

盐酸氯胺酮的终末消除半衰期为 79 分钟（连续输注）和 186 分钟（低剂量静脉注射），（±）-去甲氯胺酮的消除半衰期为 240 分钟。

盐酸氯胺酮及其代谢物主要通过肾脏排泄。在给药³H-盐酸氯胺酮后，在 120 小时尿液中放射活性占 91% 至 97%，仅 3% 出现在粪便中。在 72 小时，尿液中游离盐酸氯胺酮占 2.3%、（±）-游离去甲基氯胺酮（Norketamin）占 1.6% 和脱氢去甲基氯胺酮占 16%。

在一项临床治疗研究中（每组 7-8 名患者），静脉给药 2 mg/kg 氯胺酮外消旋物、1 mg/kg 艾司氯胺酮或者 3 mg/kg（R）-氯胺酮后对药物原形以及代谢物 I（去甲基氯胺酮）和 II（环己烯酮衍生物）的血浆含量进行检测。在所有的情况下，药物原形以及代谢物 I 和 II 的血浆含量曲线基本是平行的，也就是说无明显的药代动力学差异。同样的，三组中的所有排泄特征类似。

在另两项新研究中也可以证明艾司氯胺酮、氯胺酮外消旋物和（R）-氯胺酮药代动力学特征相似。

艾司氯胺酮仅具有比（R）-氯胺酮和氯胺酮外消旋物更快速的清除倾向和更大的总清除率。

在接受无痛胃镜检查的 16 例中国患者中，单次静脉注射 0.5 mg/kg 盐酸艾司氯胺酮，（S）-氯胺酮在给药后约 1.167 分钟达峰，C_max为 2.3 μg/mL，AUC 为 28.5 min·μg/mL，终末消除半衰期（t_1/2）为 4.8 h，清除率（CL_z）为 18.1 mL/min·kg，分布容积（V_z）为 7390.8 mL/kg。

遗传毒性：

盐酸艾司氯胺酮 Ames 试验、V79 细胞 HGPRT 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在大鼠围产期/出生后研究中，母鼠自妊娠之日直至哺乳期第 21 天静脉给予盐酸艾司氯胺酮（1.4 和 16 mg/kg/天）或者给予氯胺酮（16 mg/kg/天），可见呼吸频率增加、俯卧姿势和共济失调，这些症状在相同剂量（16 mg/kg/天）的盐酸艾司氯胺酮和氯胺酮类似。在所有剂量组中，至出生第 4 天显示 F1 代死亡率较高，该死亡率可能归因于母鼠哺育不足。各剂量组的其他生殖参数未受影响。同时，研究显示盐酸艾司氯胺酮对 F1 代的生殖能力未见影响，也无致畸性的证据。

根据已发表的试验，雌性猴在妊娠晚期静脉注射给予麻醉剂量的外消旋氯胺酮，在胎仔脑中可见神经元细胞死亡。该脑发育期对应于人类的妊娠晚期。这些发现的临床意义尚不清楚；然而，幼龄动物试验提示神经细胞凋亡与长期认知缺陷相关。

妊娠大鼠于器官发生期鼻内给予外消旋氯胺酮 15、50、150 mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性，外消旋氯胺酮的 NOAEL 为 150 mg/kg/天，估计暴露量的 50% 来自艾司氯胺酮。兔于妊娠第 6-18 天鼻内给予外消旋氯胺酮 10、30、100 mg/kg/天，由于妊娠兔死亡率过高，给药 5 天后将高剂量从 100 mg/kg 降低至 50 mg/kg。 ≥ 30 mg/kg/天剂量下可见骨骼畸形，并见母体毒性，骨骼畸形的 NOAEL 为 10 mg/kg/天。

大鼠从妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天鼻内给予艾司氯胺酮 4.5、15、45 mg/kg/天（大鼠体重以 200 g 计）， ≥ 15 mg/kg/天剂量下可见母体毒性。离乳前时期所有剂量组幼仔中均可见产生 Preyer 反应反射的年龄呈剂量依赖性延迟，这种感觉/运动发育评估从出生后（PND）第 9 天开始测试与大多数对照组动物于 PND14 测试结果正常化相比，给药组动物于 PND19 测试结果正常化，该离乳前时期的幼仔感觉/运动反应延迟未确定 NOAEL。离乳后， ≥ 15 mg/kg 剂量下可见幼仔运动活动减少。离乳后母体毒性和运动活动降低的 NOAEL 为 4.5 mg/kg/天。

已发表的幼龄动物试验表明，在脑快速发育或突触发生期间给予阻断 NMDA 受体的药物（如氯胺酮），可导致发育中的脑出现广泛的神经元和少突胶质细胞丢失，以及突触形态和神经发生的改变。基于种属间的比较，这些变化的易损性窗口被认为与妊娠晚期到生命最初几个月的暴露有关，但该窗口在人类中可能会延伸到大约 3 岁。

在一项成年大鼠单次皮下注射给予外消旋氯胺酮的神经毒性试验中，在 60 mg/kg 剂量下大脑压后皮质的第 1 层可见神经元空泡，未见神经元坏死，神经元空泡的 NOAEL 为 15 mg/kg，估计暴露量的 50% 来自艾司氯胺酮。这些发现与人的相关性尚不明确。