多菲戈（氯化镭[223Ra]注射液）

本品禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用（参见【注意事项】）。

氯化镭[223Ra]注射液的活性部分为可发射α粒子的同位素镭-223，镭-223 可模拟钙，在骨转换增强（如：骨转移）的区域与骨矿物质羟磷灰石形成复合物，发射α粒子所生成的高线性能量转移（80KeV/m）可导致邻近细胞 DNA 的双链断裂，在骨转移灶产生抗肿瘤作用。氯化镭-223 发射α粒子的范围小于 100 微米（小于 10 个细胞直径），对周围正常组织的损害有限。

在研究的剂量范围内（51～276 kBq[1.38～7.46 µ ]/kg 体重），多菲戈在血液中的药代动力学呈剂量线性且与时间不相关。

分布

静脉注射后，镭 从血液中快速清除，主要分布在骨骼或分泌进入肠道。 注射 15 分钟后，血液中残留的放射性活度大约为 20%。4 小时后，血液中残留的放射性活度大约有 4%，注射 24 小时后降至 1% 以下。注射 10 分钟后在骨骼和肠道中检测到放射性活度。注射 4 小时后，骨骼和肠道中的放射性活度百分比分别约为 61% 和 49%。注射 4 小时后其他器官没有明显摄取，如心脏、肾脏、膀胱和脾脏。

代谢

镭[223Ra]是一种可衰变但不可代谢的同位素。

消除

全身检测表明，注射 7 天后从体内排出的放射性活度大约为 63%（衰变校准后）。经粪便排泄是从体内消除的主要途径。注射 48 小时后，累积的粪便排泄量为 13%（范围为 0~34%），累积的尿液排泄量为 2%（范围为 1~5%）。基于影像学数据，尚无证据表明本品经肝脏-胆汁排泄。

多菲戈从胃肠道中的排泄率受群体间肠道运动速度变异性较大的影响。肠道运动速度较慢的患者接收到的放射剂量可能更多。尚不清楚这样是否会导致胃肠道毒性增加。

特殊人群

儿科患者

多菲戈在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和有效性尚未确立。

肝功能不全患者

尚未在肝功能不全患者中进行专门的药代动力学研究。但由于镭 不被代谢，同时基于影像学数据，没有证据表明本品经肝脏-胆汁排泄，因此，预计肝功能不全对多菲戈的药代动力学没有影响。

肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中进行专门的药代动力学研究。但由于本品在尿液中的排泄量极少，主要通过粪便排泄，因此，预计肾功能不全对多菲戈的药代动力学没有影响。

心脏电生理学

一项随机临床试验在 29 名亚组患者（21 名接受多菲戈，8 名接受安慰剂）中评估了 55 kBq/kg 多菲戈单次给药对 QTc 间期的影响。检测给药后直至 6 小时的平均 QTc 间期没有太大变化（大于 20 ms）。未评估给药 6 小时后对 QT 间期潜在的延长作用。

种族

氯化镭 的药代动力学不太可能受病人种族的影响， 因为镭 是一种可衰变但不被任何酶代谢的同位素。在不同研究的比较显示高加索病人和日本病人之间的 PK 数据没有大的不同。

遗传毒性： 尚未开展氯化镭-223 遗传毒性研究。但是氯化镭-223 的作用机制包括诱导双链 DNA 断裂（已知的辐射效应）。

生殖毒性： 尚未开展氯化镭-223 对生育力和生殖功能影响的研究。基于作用机制，氯化镭-223 可能损害人的生育力和生殖功能。

致癌性：尚未开展氯化镭-223 致癌性研究。重复给药毒性研究中，大鼠给予临床相关剂量的氯化镭-223，7-12 个月后可见骨肉瘤（已知的骨靶向放射性核素的作用）。据报道，大鼠 12-15 个月的重复给药毒性研究中可见包括淋巴瘤和乳腺肿瘤的其他肿瘤。

其他毒性：单次和重复给药毒性试验中，当达到氯化镭-223 临床相关剂量 22-88 kBq（0.59-2.38 mCi）/kg 时，大鼠的骨骼（骨细胞、成骨细胞和破骨细胞耗竭，纤维性骨损伤，骨骺/生长线破坏或紊乱）和牙齿（缺失、不规则生长、牙槽骨纤维骨性病变）出现与骨生成减少相关的症状。

Bayer AG

Institute for Energy Technology