爱宣奥（泊沙康唑肠溶片）

100 mg

对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高 9 倍，从而会导致西罗莫司中毒。

禁止本品与 CYP3A4 底物联合使用，因为联合使用会导致 QT 间期延长。本品与 CYP3A4 底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致 QTc 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

4. 主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-COA 还原酶抑制剂

禁止本品与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-COA 还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

6. 与维奈克拉联用

禁止在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞型淋巴瘤（SLL）患者维奈克拉初始给药和剂量递增期间合并给予泊沙康唑治疗，这可能增加肿瘤溶解综合征的风险（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。

作用机制：

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇 14α-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14α-脱甲基酶而产生抗真菌作用。

微生物学：

体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属（烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。

体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、梨头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉菌、青霉菌和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。

泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：

●念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素 B 治疗不敏感的葡萄牙念珠菌）

●曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素 B 耐药的分离株）

●以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）

在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：

●曲霉属

●双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌）

●部分念珠菌属

在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。

治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

耐药性：

在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 1 × 10^-8至 1 × 10^-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

抗真菌药物联合治疗：

在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。

泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。

在预防适应症中观察到的剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（C_avg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表 9）。较低的 Cav 可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。

侵袭性曲霉病治疗研究 1 中，在接受侵袭性曲霉病治疗的患者中，泊沙康唑注射液和肠溶片给药后的泊沙康唑血浆浓度（Cmin：244 至 5663 ng/mL）范围内，泊沙康唑浓度（Cmin）与治疗有效性之间并无相关性。同样，在一系列群体药代动力学模型预测的稳态血浆平均浓度（Cavg，范围：589 至 6315 ng/mL）中，泊沙康唑 Cavg 与治疗有效性之间无相关性。

一般药代动力学特征

泊沙康唑肠溶片单次和多次给药剂量达 300 mg 后，药代动力学显示出与给药剂量成正比。健康志愿者、急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病的造血干细胞移植受体第 1 天 300 mg 每日两次（BID）、此后 300 mg 每日一次（QD）给予泊沙康唑肠溶片后稳态时泊沙康唑平均药代动力学参数见表 10。

吸收：健康志愿者口服给予泊沙康唑肠溶片时吸收中位数 T_max为 4-5 小时。300 mg 剂量（每日 1 次，第 1 天负荷剂量每日两次）时到第 6 天达到稳态血浆浓度。在禁食情况下，口服肠溶片的绝对生物利用度大约为 54%。与禁食情况相比，当伴随高脂饮食服用泊沙康唑肠溶片后，泊沙康唑的 C_max和 AUC 分别升高 16% 和 51%（见表 11）。在使用肠溶片剂时不需考虑进食情况。为增强泊沙康唑的吸收并优化血浆浓度，泊沙康唑肠溶片可与食物一起服用。

泊沙康唑肠溶片与影响胃液 pH 或胃动力药物同时给药时，未显示对泊沙康唑药代动力学暴露剂量具有明显的影响（见表 12）。

分布：静脉给予健康志愿者泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容积为 261L，不同试验和剂量间的范围在 226-295L 之间。

泊沙康唑与人血浆蛋白质高度结合（＞98.0%），主要与血清白蛋白相结合。

代谢：

泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过 UDP 葡萄苷酸化作用（2 相酶）形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17%。

泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的口服混悬液或早期片剂处方临床研究汇总可参见表 13。

对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为 CYP3A4 抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效 CYP3A4 抑制剂，证据为咪达唑仑的 AUC 升高 5 倍以上。因此，泊沙康唑可导致主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表 14。

其它临床研究证明，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响；因此，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。

排泄：

泊沙康唑主要经粪便清除（120 小时 71% 的放射性标记量），清除的主要部分为原形药物（放射性标记量的 66%）。肾脏清除为次要清除途径，放射性同位素标记量的 13% 从尿中排泄（其中 ＜ 0.2% 的放射性标记量为原形药物）。 

泊沙康唑肠溶片清除平均半衰期（t）范围介于 26-31 小时之间。

特殊人群

未观察到泊沙康唑基于年龄、性别、肾功能损害和适应症（预防或治疗）在药代动力学方面有临床意义的差异。 

人种/种族：

在泊沙康唑的群体药代动力学分析中，中国患者的 AUC 比其他人种/种族的患者高 25%。考虑到泊沙康唑暴露量的预期变异性，预计这种较高的暴露量不具有临床相关性。 

体重超过 120 kg 的患者：

体重对泊沙康唑清除可产生有临床意义的显著影响。与 70 kg 的患者相比，体重大于 120 kg 的患者的 Cavg 降低了 25%。与体重较低的患者相比，体重超过 120 kg 的泊沙康唑治疗患者的泊沙康唑血浆浓度较低的风险可能更高。

遗传毒性：

泊沙康唑 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予最大剂量 180 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 1.7 倍）或雌性大鼠给予 45 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.2 倍），泊沙康唑对生育力未见影响。

在妊娠大鼠器官生成期（妊娠第 6 天至第 15 天）给予泊沙康唑剂量 ≥ 27 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 ≥ 1.4 倍）可导致母体毒性（摄食减少和体重增长减少）和子代骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未观察到母体毒性和子代骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为 9 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 0.7 倍）。在兔中，最大剂量 80 mg/kg 下未观察到畸形。在兔中，未见影响剂量为 20 mg/kg，而大剂量 40 和 80 mg/kg 可导致吸收胎增加，这些剂量下的暴露量分别为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.9 或 5.2 倍。在家兔中，80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增长减少和产仔数减少。

在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖毒性与给药影响甾体激素的生成有关。

致癌性：

在为期 2 年给予高于临床剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期 2 年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为 20 mg/kg（雌性）或 30 mg/kg（雄性），根据摄入高脂膳食（口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案）的健康志愿者中的稳态 AUC 计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的 3.9 或 3.5 倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日 60 mg/kg，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 4.8 倍。

其他：

与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。

在给药 ≥ 3 个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药 1 年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期 12 个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或外周神经系统的影响。

在大鼠中进行的为期 2 年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。

在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量（300 mg 静脉输注给药）血浆浓度的 8.9 倍时，未观察到对心电图的影响，包括对 QT 和 QTc 间期的影响。在大鼠中进行的重复给药的安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 2.2 倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的 2.2 倍和 8.9 倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高（最高 29 mmHg）。

在一项非临床研究中，2 周龄幼犬连续 6 周静脉注射泊沙康唑 10 mg/kg/天，观察到给药组动物脑室扩大的发生率有所增加。在此后的 5 个月恢复期结束后，对照组和给药组动物脑室扩大的发生率未见差异。给药组犬均未见神经、行为或发育异常。泊沙康唑经口给药时，幼犬（4 日到 9 月）未见类似的脑室异常变化。在另外的研究中，10 周龄犬连续 13 周静脉注射泊沙康唑并给予 9 周的恢复期，或 31 周龄犬连续给药 3 个月，治疗组和对照组均无药物相关的脑室扩大事件。