盐酸帕洛诺司琼注射液（沙赛）

5 mL：0.25 mg （以 C₁₉H₂₄N₂O 计）

帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT₃受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT₃受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT₃受体，产生呕吐反射。

以下来自国外临床研究文献

健康志愿者和癌症患者分别静脉给予帕洛诺司琼后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。无论是健康志愿者还是癌症患者，平均最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0→∞），在 0.3-90 μg/kg 的剂量范围内均呈剂量相关性。六名癌症患者单剂量静脉给予帕洛诺司琼 3 μg/kg（或 0.21 mg/70 kg），其最大血药浓度为 5.6±5.5 ng/mL，平均 AUC 为 35.8±20.9 ng·hr/mL。

11 例癌症患者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，隔天一次，连续 3 次，1 d-5 d 血药浓度平均增加 42±34%。12 例健康志愿者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，每天一次，连续 3 次，1 d-3 d 血药浓度平均增加 110±45%。

· 分布

帕洛诺司琼的表观分布容积约为 8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约为 62%。

· 代谢

帕洛诺司琼通过多种途径代谢，约 50% 的主药代谢为 N-去氧帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物各自拮抗 5-HT₃受体的活性不到帕洛诺司琼的 1%。体外代谢研究表明：以 CYP2D6 为主要代谢酶，其次 CYP3A 和 CYP1A2 也参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6 的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差异。

· 排泄

单剂量静脉给予 10 μg/kg¹⁴C 标记的帕洛诺司琼，144hr 内，出现在尿液中的放射标记物约占给药剂量的 80%，其中，帕洛诺司琼约为给药剂量的 40%。健康志愿者全身清除率为 160±35 mL/h/kg，肾清除率为 66.5±18.2 mL/h/kg，平均终末消除半衰期为 40hr。

· 老年患者

群体药代动力学分析及临床安全性和有效性资料显示， ≥ 65 岁的老年患者与年轻患者（18-64 岁）的之间无差异。因此，老年患者无需调整剂量。

· 不同种族

24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。

· 肾损伤患者

轻至中度的肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约 28%。因此，不同程度的肾损伤患者均无需调整剂量。

· 肝损伤患者

与健康志愿者相比，肝脏损害对帕洛诺司琼全身清除率无明显影响，因此，不同程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

以下数据主要来自于国外研究文献。

在三项 III 期临床研究和一个 II 期临床研究中，分别评价了帕洛诺司琼单剂量注射剂预防中度和重度致吐化疗导致的急性和延迟性恶心呕吐的治疗效果；在这些双盲临床研究中，评价化疗后至少 120hr 的完全缓解率（无呕吐发作和不需药物治疗）和其它疗效参数；以及进行重复化疗中帕洛诺司琼的安全性和有效性评价。

两个 III 期双盲临床试验，临床研究病例数为 1132 例，在中度致吐化疗之前 30 分钟，给予单剂量静脉注射帕洛诺司琼和单剂量静脉注射昂丹司琼（研究 1）或多拉司琼（研究 2）。其所用化疗药物包括卡铂、顺铂 ≤ 50 mg/m²，环磷酰胺 ＜ 1500 mg/m²，阿霉素 ＞ 25 mg/m²、表阿霉素、伊立替康、甲氨蝶呤 ＞ 250 mg/m²。研究 1 中不给予预防性的皮质类固醇。研究 2 中只有 4-6％的病人给予皮质类固醇。该研究中 77％的患者为女性，65％为白人，54％为初次化疗者。其平均年龄为 55 岁。

II 期双盲临床试研究中，161 例初次化疗患者接受重度致吐化疗（顺铂 ≥ 70 mg/m²或环磷酰胺 ＞ 1100 mg/m²）。对其单剂量静脉注射帕洛诺司琼 0.3-90 μg/kg（与 ＜ 0.1 mg-6 mg 的固定剂量相当）的疗效进行了评价。未预防性给予皮质类固醇药物。试验数据分析显示，0.25 mg 帕洛诺司琼为抑制重度致吐化疗引起的急性恶心呕吐的最低有效剂量。

在包括 667 名患者的 III 期双盲临床试验中，比较了重度致吐化疗（顺铂 ≥ 60 mg/m²、环磷酰胺 ＞ 1500 mg/m²、达卡巴嗪）前 30 分钟单次静脉给予帕洛诺司琼和昂丹司琼（研究 3）的疗效，67％的患者化疗前联合应用皮质类固醇类药物，51％的病人为女性，60％为白人，初次化疗者占 59％，平均年龄为 52 岁。

· 临床结果

III 期临床中，帕洛诺司琼预防急性期（0-24hr）呕吐的评价结果见表 2，预防延迟期（24-120hr）呕吐的评价结果见表 3，总体（0-120hr）预防呕吐评价结果见表 4。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复用中度或重度致吐化疗的患者的急性恶心、呕吐。研究 3 中，伴用预防性皮质类固醇类药物可增强疗效。无充分证据表明帕洛诺司琼预防急性期的恶心呕吐比其它 5-HT₃受体拮抗剂有临床优越性。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗有关的延迟性恶心、呕吐。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗后 120hr（5 天）的恶心、呕吐。

· 致癌性 

CD-1 小鼠的 104 周的致癌性研究中，动物经口给予 10、30 和 60 mg/kg/d 的帕洛诺司琼治疗，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。最高试验剂量产生的帕洛诺司琼的系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐静脉给予 0.25 mg 帕洛诺司琼后暴露量（AUC＝29.8 ng·h/mL）的 150-289 倍。在 SD 大鼠 104 周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d 的帕洛诺司琼，最高给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐给药剂量暴露量的 137-308 倍。使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升，而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的发病率上升。 

· 致突变性 

细菌 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序 DNA 合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变毒性。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。 

· 生殖毒性 

大鼠口服给药剂量为 60 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖力均无影响。