盐酸美金刚缓释胶囊（成都苑东）

本品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

在两项为期 12 周的对照研究中，共有 578 例年龄为 6～12 岁的儿科自闭症谱系障碍（ASD）患者，包括自闭症，阿斯伯格症和未分类的广泛性发育障碍（PPD-NOS），美金刚未能证实疗效。尚未对 6 岁以下和 12 岁以上儿科患者使用美金刚进行临床研究。美金刚的起始治疗剂量为 3 mg/天，经过 6 周剂量逐渐增加至目标剂量（基于体重）。盐酸美金刚缓释胶囊口服剂量 3、6、9 或 15 mg/天，分别对应患者的体重为 ＜ 20 kg，20～39 kg，40～59 kg 和 ≥ 60 kg。

一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照平行研究（研究 A）中，随机化进入美金刚治疗组（N = 54）和安慰剂组（N = 53）的自闭症患者，社会反应量表（SRS）总原始分数无显著统计学差异。在另一项为期 12 周的应答充分的随机撤药研究（研究 B）中，纳入 471 例 ASD 患者。随机化进入美金刚全剂量治疗组（n = 153）和安慰剂组（n = 158）患者治疗反应失效率无显著统计学差异。

美金刚在儿科患者的整体安全性与在成人中已知的安全性通常是一致的（参见【不良反应】）。

在研究 A 中：美金刚治疗组（n = 56）不良反应发生率 ≥ 5% 和不良反应发生率是安慰剂组（n = 58）两倍的报道如下表 2 所示：

表 2 研究 A 中发生频率 ≥ 5% 和发生率为安慰剂组 2 倍的常见不良反应报道

在表 3 中列出了在 12-48 周开放标签，用以确定参加研究 B 的受试者的研究中至少 5％的患者报告的不良反应：

表 3：研究 B 前的 12-48 周开放标签导入研究中报告的发生率 ≥ 5% 的不良反应

在随机撤药研究（研究 B）中，随机化至安慰剂组的患者（N = 160）不良反应发生率 ≥ 5% 及发生率为全剂量美金刚治疗组（N = 157）两倍的不良反应为易怒（5% vs 2.5%）。

在一项幼年动物进行的研究中，雄性和雌性幼年大鼠从出生后 14 日开始至出生后 70 日内给予美金刚（给药剂量分别为 15、30、45 mg/kg/天）。45 mg/kg/天剂量组，体重减轻。 ≥ 30 mg/kg/天剂量组，观察到雄性和雌性大鼠性成熟延迟。 ≥ 30 mg/kg/天剂量组，在大鼠出生后 15 至 17 日内美金刚会诱导脑部多个区域的神经元损伤。在 45 mg/kg/天剂量组，观察到行为毒性（听觉惊吓习惯百分比下降）。15 mg/kg/天剂量被认为是该研究中的无可见有害作用水平（NOAEL）。

在另一项幼年大鼠进行的毒性研究中，雄性和雌性幼年大鼠从出生后 7 日开始至出生后 70 日内给予美金刚（给药剂量分别为 1、3、8、15、30 和 45 mg/kg/天）。由于早期的美金刚相关的死亡，终止了 30 和 45 mg/kg/天剂量组研究未进一步评价。15 mg/kg/天剂量组，大鼠出生后 8，10 和 17 日美金刚会诱导其脑部若干个区域的细胞凋亡或神经退化，细胞凋亡和神经退化的无可见有害作用水平（NOAEL）为 8 mg/kg/天。当给药剂量 ≥ 3 mg/kg/天时出现行为毒性（对自主活动，听觉惊吓习惯，学习和记忆的影响），但停药后症状消失。因此，1 mg/kg/天剂量被认为是该研究中的无可见有害作用水平（NOAEL）。

（1）临床研究经验

在一项双盲、安慰剂对照，盐酸美金刚缓释胶囊临床疗效评估研究中，总计纳入 676 例中度至重度阿尔茨海默病型痴呆患者（盐酸美金刚缓释胶囊 28 mg/天剂量组 341 例，安慰剂对照组 335 例），治疗周期长达 24 周。

由于临床研究是在广泛的条件下进行的，临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与其它药物的临床研究中不良反应发生率进行对比，也不能反映实际使用中的不良反应发生率。

导致停药的不良反应

在盐酸美金刚缓释胶囊的安慰剂对照临床试验中，治疗组和安慰剂对照组因不良反应导致停药的患者百分比分别为 10% 和 6%。导致盐酸美金刚缓释胶囊组停药最常见的不良反应是眩晕，患者百分比为 1.5%。

最常见不良反应

在临床试验中观察到的最常见不良反应为头痛、腹泻和眩晕。其最常见不良反应的定义为：盐酸美金刚缓释胶囊组的不良反应发生率 ＞ 5%，且发生频率高于安慰剂组。

下表 1 列出了盐酸美金刚缓释胶囊组观察到的不良反应发生率 ≥ 2%，且发生率高于安慰剂组的不良反应。

表 1 盐酸美金刚缓释胶囊组观察到的不良反应发生率 ≥ 2% 且发生率高于安慰剂组的不良反应

癫痫

尚未在癫痫患者中进行美金刚的系统性评价。在美金刚的临床试验中，美金刚治疗组患者的癫痫发生率为 0.3%，安慰剂组患者的癫痫发生率为 0.6%。

（2）上市后经验

以下不良反应为批准上市后使用美金刚过程中确定。

由于这些不良反应是来自不确定大小的人群自发汇报，不能对其发生频率进行可靠的评估或建立药物暴露与不良反应的因果关系。这些不良反应包括：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少），全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜。

心脏疾病：充血性心力衰竭。

胃肠道疾病：胰腺炎。

肝胆疾病：肝炎。

精神疾病：自杀意念。

肾脏和泌尿系统疾病：急性肾功能衰竭（包括肌酐升高和肾功能不全）。

皮肤疾病：Stevens Johnson 综合征。

本品口服给药后，吸收良好，在治疗剂量范围上呈线性药代动力学。本品主要以原形排泄至尿液中，终末消除半衰期大约为 60～80 h。在一项盐酸美金刚缓释胶囊 28 mg，每日一次与盐酸美金刚片 10 mg，每日二次的药代动力学对比研究中，其 Cmax 和 AUC0-24 值分别比普通片剂高 48% 和 33%。

吸收

多剂量口服给药后，本品约在 9～12 小时内达到血浆峰浓度。基于 Cmax 或 AUC，无论本品空腹还是与食物同服都不影响美金刚的暴露。但与食物同服的 Tmax 约为 18 小时，而空腹给药的 Tmax 约为 25 小时。

分布

美金刚的平均分布容积为 9～11L/kg，蛋白结合率较低（45%）。

代谢

美金刚部分通过肝脏代谢。在美金刚代谢过程中，肝微粒体 CYP450 酶系统未发挥重要作用。

消除

美金刚主要以原形排泄至尿液中，终末消除半衰期约为 60～80 h。大约 48% 的药物以原形排泄到尿液，剩余部分主要转化为三种极性代谢物（具有较小的 NMDA 受体拮抗作用）：N-葡萄糖醛酸共轭物、6-羟基美金刚和 1-亚硝基-脱氨基美金刚。给药总量的 74% 以母药和 N-葡萄糖醛酸共轭物形式排泄。肾清除包括经 pH 依赖肾小管重吸收调节的肾小管主动分泌。

特殊人群

老年人：美金刚在年轻和老年受试者中的药代动力学参数相似。

性别：多次口服盐酸美金刚 20 mg/天后，女性的药物暴露量比男性约高 45%，但考虑体重时，暴露量无差异。

肾功能不全：8 例轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，＞50～80 ml/min）、8 例中度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，30～49 ml/min），7 例重度肾功能不全患者（肌酐清除率 CLcr，5～29 ml/min）和 8 例健康受试者（年龄、性别和体重与肾功能不全患者相匹配）服用单剂量的盐酸美金刚 20 mg 后进行美金刚药代动力学评价。与健康受试者相比，轻、中、重度肾功能不全患者 AUC0-∞均值分别增加了 4%、60% 和 115%，其终末消除半衰期也分别增加了 18%、41% 和 95%。

轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。重度肾功能不全患者需要减量。

肝功能不全：8 例中度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级 B，7～9 分）和 8 例健康受伤者（年龄、性别和体重与肝功能不全患者相匹配）服用单剂量的本品后进行美金刚药代动力学评价。与健康受试者相比，其美金刚暴露量（基于 Cmax 和 AUC）无差异。然而，中度肝功能不全患者比健康受试者的终末半衰期增加了约 16%。

对于轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未在严重肝功能不全患者中进行相关研究。

遗传毒性

美金刚 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，体外中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验结果为可疑。

生殖毒性

雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前 60 天至交配期，经口给予美金刚剂量达 18 mg/kg/天[按 mg/m²计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）28 mg/天的 6 倍]，未见对生育力或生殖行为的影响。

大鼠于器官发生期经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/ kg/天）可致胎仔骨骼骨化发生率降低，发育毒性的无影响剂量按 6 mg/kg/天按 mg/m2 计算，相当于 MRHD 的 2 倍。

兔子器官发生期经口给予美金刚 3、10、30 mg/kg /天时未见不良发育影响，高剂量 30 mg/kg/天按 mg/m²计算，约相当于 MRHD 的 20 倍。

雄性大鼠自交配前至交配期，雌性大鼠自交配前至器官发生期或至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/ kg/天）时可见胎仔骨骼骨化发生率降低、幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 2 倍。

大鼠自妊娠晚期至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/ kg/天）可致幼仔体重减轻，育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 2 倍。

致癌性

小鼠经口给药 113 周的致癌性试验中，美金刚给药剂量高达 40 mg/kg/天（按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 7 倍），未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中，剂量高达 40 mg/kg/天连续给药 71 周，然后改为 20 mg/kg/天连续给药 128 周（按 mg/m²计算，分别相当于 MRHD 的 14 与 7 倍），未见致癌性。

其他

美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质Ⅲ和Ⅳ层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤（空泡化和坏死），与已知发生在啮齿类动物给予其他 NMDA 受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠每日一次经口给予美金刚的 14 天试验中，神经元坏死的无反应剂量为 MRHD 的 4 倍（按 mg/m²计算）。

在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中，与单用美金刚相比，美金刚与多奈哌齐经口联合用药，导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加，联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。这些发现与人的相关性尚不明确。