迈思汀（司他夫定片）

司他夫定是胸苷类似物，对体外人类细胞中 HIV 的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制 HIV 逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争（Ki = 0.0083-0.032μM），以及掺入至病毒 DNA，因司他夫定无 3ˊ羟基，从而终止 DNA 链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA 多聚酶，也显著减少线粒体 DNA 的合成。

使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株，测定司他夫定体外抗病毒活性。对于实验和临床分离出的 HIV，50％抑制病毒复制的药物浓度(ED₅₀ )范围在：0.009 到 4 mM 之间。在体外实验中，司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。司他夫定与齐多夫定合用，随两个药物的浓度比例不同，它们体外的抗病毒作用有时相加，有时拮抗。尽管体外 HIV 对司他夫定的敏感性已确定，司他夫定对人体内 HIV 复制的抑制作用尚不明确。

从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的 HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出 20 对 HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有 3 对 HIV 对司他夫定的敏感性减弱了 4－12 倍。至于这种敏感性改变的遗传基础，目前尚未确定。同样，敏感性的临床意义也不明确。

司他夫定治疗后从 11 个病人中分离出 HIV。其中有 5 个产生对齐多夫定的中度耐药性(9－176 倍)；有 3 个产生对去羟肌苷 e 的中度耐药性(7—29 倍)，此种交叉耐药的临床意义尚未明了。

已在 HIV 感染的成人和儿童患者中研究了司他夫定的药代动力学。无论是单剂量给药，还是多剂量给药，在 0.03 到 4 mg/kg 剂量范围内，血浆峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)与剂量成正比。每隔 6、8 或 12 小时重复给药，均无显著的司他夫定积蓄。

口服后吸收迅速，给药后 1hr 内达血药峰浓度。

在 0.01 至 11.4 μg/ml 的浓度范围内，司他夫定与血清蛋白的结合微弱，可不予考虑。司他夫定在红细胞和血浆中的分布相同。

司他夫定在人体内的代谢情况尚未被阐明。

无论何种给药途径，司他夫定有 40％通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。提示除了肾小球滤过外，还存在肾小管主动分泌。

采用 HPL 法测定 18 名中国健康成年男性志愿者单次服用本品 40 mg（20 mg × 2 片）后的药代参数为 Cmax1.034±0.225 mg/L，Tmax0.75±0.21 h，t1/2 1.49±0.22 h，AUCo^t 2.234±0.403 mg·h/L。

致癌作用、致突变作用和生育力损害：一项为期两年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的 39 倍和 168 倍时(此倍数系据两者总吸收量，即 AUC 的比例)，均无发现致癌作用，当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的 250 倍和 732 倍时，小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤，雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。

在 Ames 试验、大肠杆菌逆向突变试验和 CH0／HGPRT 哺乳类细胞顺向突变试验，无论有无代谢活化，司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验，司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下，司他夫定浓度在 25 μg/m1 至 250 μg/m1 之间，能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在 25 μg/ml 至 250 μg/ml 之间，能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示，小鼠口服剂量在 600 至 2000 mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓细胞发生突变。

按临床剂量 lmg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算，216 倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。

分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验，当暴露到正常临床剂量 1 毫克每公斤每天的 399 倍到 183 倍(基于 Cmax)时，均无证据表明有致畸性。当给予鼠 399 倍人类的暴露剂量时，胸骨节骨化不全或末骨化这—常见骨变异在胚胎中的发生率增加，而当给予 216 倍于人类的暴露剂量时，未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的 216 倍时，可见轻微的种植后丢失，而给予接近 135 倍量时，未见有影响。给予 399 倍的人类暴露剂量时，早期新生鼠(生后 4 天内)的死亡率升高，而接近 l35 倍量时，新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明，司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内，胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。