乐沙定（注射用奥沙利铂）

奥沙利铂禁用于以下患者：

·已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者

·哺乳期妇女

奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合 1，2-二氨基环己烷铂衍生物。这些衍生物可以与 DNA 形成链内和链间交联，抑制 DNA 的复制和转录。奥沙利铂属非周期特异性抗肿瘤药。

动物试验提示，奥沙利铂具有抗结肠癌作用；与 5-氟尿嘧啶合用，在 HT29 结肠癌、GR 乳腺癌和 L1210 白血病模型中均显示出强于单药的抑瘤活性。

复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。奥沙利铂 130 mg/m²静脉输注 2 小时，每 3 周重复 1 次，用 1-5 个周期时，以及奥沙利铂 85 mg/m²静脉输注 2 小时，每 2 周重复 1 次，用 1-3 个周期时，其超滤铂-各种形式未结合的铂类（有活性和无活性）—药代动力学参数见表 30：

在 2 小时输液结束时，15% 的铂存在于体循环中。剩余的 85% 迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m²每 2 周 1 次或 130 mg/m²每 3 周 1 次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第 1 周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。

在体外，代谢物被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素 P₄₅₀介导了二氨基环己烷环的生物转化。

奥沙利铂在患者体内要进行充分的生物转化。2 小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。

铂类主要经尿排出，多在用药后 48 小时内清除。第 5 天时，大约有 54% 随尿排出，只有不到 3% 随粪便排出。

在不同程度肾功能患者中研究了奥沙利铂的分布问题。奥沙利铂的消除与肌酐清除率呈显著相关。与肾功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80 mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的人体总血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Clcr = 50-80 mL/min）降低了 34%，中度肾功能受损患者（Clcr = 30-49 mL/min）降低了 57%，重度肾功能受损患者（Clcr<30 mL/min）降低了 79%。随着肾功能受损程度的增加尤其是在严重肾功能受损患者群中，β和γ血浆超滤铂的半衰期有增加的趋势。然而，由于个体差异大以及严重肾功能受损患者人数少（4 名），此结果还不具结论性。在严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少（见【用法用量】和【注意事项】）。

在转移性结直肠癌患者中，奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用（85 mg/m²，每两周重复给药）的疗效已经在四项临床试验中进行了报道：

在两项随机临床试验即作为一线治疗药物的 EFC2962 研究以及已接受过治疗的患者中进行的 EFC4584 研究中，与单独使用 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗相比，联合治疗显示出缓解率明显增高以及无进展生存（PFS）/至疾病进展时间（TTP）明显增加。

在耐药、已接受过治疗的患者中进行的 EFC4584 研究显示，奥沙利铂联合治疗组和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组之间，其中位总生存时间（OS）没有统计学差异。

在最初有症状、接受过治疗的患者中（EFC4584），与那些接受 5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗的患者相比，接受奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的患者中，可观察到有较高比例的患者疾病相关症状的明显改善（27.7% vs 14.6%，p = 0.0033）。

在未接受过治疗的患者中（EFC2962），根据生活质量指标分析，两治疗组之间没有统计学差异。然而，有关健康和疼痛的生活质量评分，对照组通常较好；有关恶心和呕吐方面，奥沙利铂治疗较差。

N9741 为一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办，北方癌症治疗中心（NCCTG）指导的北美、多中心、开放、随机对照研究，在研究进行的不同时间共有 7 个治疗组，其中 4 个治疗组因标准治疗的改变、毒性或简化试验而关闭。研究期间对照治疗组改为伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸。下面报告的结果是在 795 名既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌的患者中，比较两个试验性化疗方案（奥沙利铂联合输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂 + 伊立替康合并用药）与已经批准的伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案的有效性和安全性。

基于研究者评估，与伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组相比，奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组患者的肿瘤进展时间、总生存期显著延长，确认的缓解率显著提高。表 16 总结了 N9741 有效性结果。

亚组分析表明无论年龄、既往是否辅助治疗以及受累器官的数量，与伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸比较，奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸均可延长生存期。在两个性别中奥沙利铂 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸对比伊立替康 + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸均显示生存优势；然而女性比男性的优势更强。因为样本量的较小，未按种族进行亚组分析。

在辅助治疗中，一项 III 期对照研究即 MOSAIC 或 EFC3313 研究考察了奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用（奥沙利铂 85 mg/m²，每两周重复给药，共 12 个周期）的疗效。共 2246 例患者（899 例 II/ DukesB2 期和 1347 例 III/DukesC 期）在原发结肠癌完全切除以后，随机分配入 5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗组（LV5FU2，N = 1123 （stage B2/C = 448/675））或奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组（FOLFOX4，N = 1123 （stage B2/C = 451/672））中。

该研究显示：根据 3 年无病生存率，奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4）比 5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗（LV5FU2）具有明显的总体优势。见表 17-18。

在对 MOSAIC 研究的主要终点即 3 年无病生存分析时，FOLFOX4 治疗组以及 LV5FU2 治疗组中分别有 85.1% 和 83.8% 的患者仍然存活。FOLFOX4 治疗组的死亡率总体减少 10%，但没有达到统计学意义（风险比 = 0.90）。

在 II 期亚组（Duke‘sB2）患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2 治疗组的上述数值分别为 92.2% 和 92.4%（风险比 = 1.01），在 III 期亚组（Duke’sC）患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2 治疗组的上述数值分别为 80.4% 和 78.1%（风险比 = 0.87）。

一项在中国大陆及台湾、韩国、泰国等国家和地区进行的随机、开放、III 期临床研究（OXALI-L-00858）对 FOLFOX4 方案和阿霉素单药治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌的有效性和安全性进行了比较。该研究的主要疗效终点为总生存期（OS），次要疗效终点包括无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率（RR），按 RECIST 标准 1.0 进行肿瘤疗效评估。

该项研究共随机入组 371 例经组织学、细胞学或临床诊断为无法手术切除的肝细胞癌患者，包括 259 例来自中国大陆患者和 20 例来自台湾的患者，占试验总患者数 75.2% ，韩国（52 例）和泰国（40 例）患者占试验总患者数 24.8%。其中男性占 88.7%，中位年龄 50 岁【范围 18-75 岁】，平均病程 0.75±1.54 年【范围 0-14.96 年】）。58.22% 患者有远处转移，74.66% 患者初次接受化疗。中位给药疗程数是 FOLFOX4 组 4 个疗程（范围 1-18）和阿霉素组 2 个疗程（范围 1-14）。这些患者随机接受 FOLFOX4 方案（n = 184）或阿霉素（n = 187）治疗。随机分组时的分层因素为国家、BCLC 分期和疾病状态（局部晚期或远处转移）。

表 19-22 分别显示了本研究患者主要人口统计学和基线数据、肝细胞癌的基线特征、肝细胞癌的既往治疗史以及给药方案。

在研究截止日期时（中国人群有 197 例死亡），在中国人群中（n = 279）观察到 FOLFOX4 组的各项疗效终点，包括总生存期、无进展生存时间和肿瘤缓解率，均显著优于阿霉素单药组，差异有统计学意义。FOLFOX4 组与阿霉素组的中位总生存期分别为 5.70 个月 vs4.30 个月，HR = 0.736，p = 0.0302；中位无进展生存时间分别为 2.40 个月 vs 1.70 个月，HR = 0.549，p = 0.0002；肿瘤缓解率分别为 8.57% vs 1.44%，p = 0.0064。在研究截止日期后继续 7 个月的随访结束时（中国人群有 231 例死亡）的数据显示在中国人群中 FOLFOX4 组仍维持总生存期获益（FOLFOX4 组 5.90 个月 vs 阿霉素组 4.30 个月，死亡风险下降 24.6%，HR = 0.754，p = 0.0281）。见表 23。

在研究截止日期时（整体人群中有 266 例死亡），在意向治疗人群中 FOLFOX4 组和对照组（ITT，n = 371）总生存期分别为 6.40 个月和 4.97 个月（p = 0.0695），死亡风险下降 20.3%（HR = 0.797）。在研究截止日期后继续 7 个月的随访结束时（整体人群中有 305 例死亡）的数据显示 FOLFOX4 组仍维持总生存获益（FOLFOX4 组 6.47 个月 vs 对照组 4.90 个月，死亡风险下降 21.5%，HR = 0.785，p = 0.0425）。总体人群各有效性指标具体结果见表 24。

在两项临床 I 期（69 名患者）和两项临床 II 期（166 名患者）研究中，对奥沙利铂单一用药进行了评估。共有 235 名实体瘤儿童患者（7 月龄到 22 岁）接受了治疗。

在一项临床 I/II 研究中，每四周为一个周期，在用药第 1、8 和 15 天（1 个周期中），将奥沙利铂持续 2 小时输注给 43 名难治性或复发性恶性实体瘤（主要为神经母细胞瘤和骨肉瘤）患者，最多给予 6 个周期。28 名儿童患者在临床 I 期研究中接受了治疗，该研究共有 6 个剂量水平，从 40 mg/m²开始，最高为 110 mg/m²。对于 3 名接受 110 mg/m²剂量的患者而言，2 名患者出现了剂量限制性毒性（DLT），这种 DLT 为外周感觉神经性疾病。因此，推荐剂量（RD）被确定为 90 mg/m²，在第 1、8 和 15 天经静脉给药，每四周为一个周期。15 名患者接受了从临床 I 期研究中获得的推荐剂量 90 mg/m²静脉给药，感觉异常（60%，G3/4：6.7%）、发热（40%，G3/4：6.7%）和血小板减少症（40%，G3/4：26.7%）为观察到的主要不良事件。

在第 2 项临床 I 期研究中，每三周为一个周期，在第 1 天（1 个周期中），将奥沙利铂通过静脉持续 2 小时输注给 26 名儿童患者，该研究共有 5 个剂量水平，从 100 mg/m²开始，最高为 160 mg/m²，最多给予 6 个周期。在最后 1 个剂量水平时，每 2 周为一个周期，在第 1 天，给予奥沙利铂 85 mg/m²，最多 9 个周期。患者患有转移性或不能切除的实体瘤（主要为神经母细胞瘤和肾上腺神经节神经母细胞瘤），对于这些肿瘤而言，不存在标准的治疗，或者标准治疗不再有效。在 2 名接受 160 mg/m²奥沙利铂的患者中，观察到的 DLT 为外周感觉性神经疾病。推荐剂量为 130 mg/m²，每 3 周为一个周期。同时也发现 85 mg/m²，每 2 周为一个周期的剂量是可以耐受的。基于这些研究，进一步在临床 II 期研究中，应用了 130 mg/m²的奥沙利铂，每 3 周为一个周期，在第 1 天（1 个周期中）持续 2 小时经静脉输注给药。

在一项临床 II 期研究中，43 名儿童患者因复发性或难治性胚胎 CNS 肿瘤而接受治疗，治疗在未出现疾病进展或不可接受的毒性下，最长可达 12 个月。在体重低于 10 kg 的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为 4.3 mg/kg。被报告的最常见的不良事件为白细胞减少症（67.4%，G3/4：11.6%）、贫血（65.1%，G3/4：4.7%）、血小板减少症（65.1%，G3/4：25.6%）、呕吐（65.1%，G3/4：7.0%）、中性粒细胞减少症（58.1%，G3/4：16.3%）和外周感觉神经病（39.5%，G3/4：4.7%）。观察到 1 例部分缓解病例（客观缓解率：2.3%）。

在第 2 项临床 II 期研究中，123 名儿童患者由于复发性实体瘤、尤文氏肉瘤或外周 PNET、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤而接受治疗，最长治疗 12 个月或 17 个周期。在年龄小于 12 月龄的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为 4.3 mg/kg。最常被报告的不良事件为外周感觉神经病（53.2%，G3/4：14.9%）、血小板减少症（40.4%，G3/4：25.5%）、贫血（40.4%，G3/4：14.9%）、呕吐（31.9%、G3/4：0%）、恶心（29.8%，G3/4：2.1%）和 AST 增高（25.5%，G3/4：4.3%）。没有观察到缓解病例。

在 105 名儿童患者中，对第 1 个周期中可超滤铂的药代动力学参数进行了评估。在儿童患者中，应用群体药代动力学分析方法估计的平均清除率为 4.70L/h。在儿童癌症患者中，铂清除率的患者间变异性为 40.9%。在超滤液中，当奥沙利铂的剂量为 85 mg/m²时，铂的平均药代动力学参数如下所示：C_max为 0.75 + 0.24mcg/mL，AUC_0-48为 7.52 + 5.07mcg.h/mL，AUC_inf为 8.83 + 1.57mcg.h/mL，当奥沙利铂的剂量为 130 mg/m²时，铂的平均药代动力学参数如下所示：C_max为 1.10 + 0.43mcg/mL，AUC_0-48为 9.74 + 2.52mcg.h/mL，AUC_inf为 17.30 + 5.34mcg.h/mL。在临床 II 期研究中，对药代动力学可评估的 43 名儿童患者实施了药代动力学/药效学分析。结果显示，在该儿童患者人群中，在 AUC 和安全性参数（胃肠道疾病、神经系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病或血液学疾病）之间，不存在任何相关性。

一项针对 D2 切除术后的 II 期和 III 期胃癌患者的 III 期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。主要研究终点是 3 年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。 给药方案为每 3 周一个治疗周期；卡培他滨 1000 mg/m²，口服，每日 2 次，第 1-15 天治疗，停药 1 周； 奥沙利铂 130 mg/m²，静脉输注，第 1 天；共治疗 8 个周期（24 周）。此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的 35 家中心开展。共 1035 例患者随机分配到 XELOX 组（n = 520，50.2%）和对照组（n = 515， 49.8%），其中：中国大陆地区（n = 100，9.7%）、韩国（n = 910，87.9%）和台湾地区（n = 25，2.4%）。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表 25 和表 26。

至 3 年主要分析，总体人群中 XELOX 组随访时间中位数是 34.2 个月，对照组为 34.3 个月。ITT 人群， 3 年 DFS 率由对照组的 59% 提高至 XELOX 组的 74%，DFS 风险比（HR）为 0.56（95% CI：0.44，0.72），p <0.0001。主要分析时的 OS 数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有 14%。OS 的风险比（HR）为 0.72（95% CI： 0.52，1.00），p = 0.0493。至 5 年最终分析，5 年最终 DFS 率，XELOX 组结果为 68%，对照组 53%；HR 为 0.58（95% CI： 0.47-0.72），p<0.0001。最终 OS 的结果显示，5 年生存率 XELOX 组为 78%，对照组为 69%；HR 为 0.66（95% CI： 0.51， 0.85），p = 0.0015。详见表 27，图 3-6。

本试验的疗效分析结果显示，XELOX 方案辅助治疗的 DFS 与 OS 均一致的显示出相较于对照组的优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌 D2 根治术后使用 XELOX 方案辅助化疗可以提高患者 DFS 与 OS。

本研究中国亚组和意向治疗人群（ITT）3 年和 5 年分析时的有效性结果（DFS， OS）对比见表 28 和表 29。

从表 28 和表 29 中可看出，中国亚组 DFS， OS 数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组 5 年 DFS， OS 数据与 3 年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显 。

遗传毒性

奥沙利铂 Ames 试验结果为阴性，但离体 L5178 小鼠淋巴瘤试验显示奥沙利铂对哺乳动物细胞具有致突变作用，离体人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠骨髓微核试验均显示奥沙利为断裂剂。尚未实施动物长期给药的致癌性研究。 

生殖毒性

大鼠给予奥沙利铂，每 21 天为一个给药周期，每周期连续给药 5 天，给药剂量达 2 mg/kg/天（按体表面积折算低于临床推荐用药剂量的 1/7）。雄性大鼠交配前连续给药 3 个周期，雌性大鼠交配前连续给药 2 个周期。结果显示，雌鼠的妊娠率未见影响，但奥沙利铂升高胚胎的发育死亡率，导致早期吸收胎增加、活胎数和胎仔成活率下降；胚胎生长延迟，胎仔重量下降。

犬给予奥沙利铂，每 28 天为一个给药周期，每周期连续给药 5 天，给药剂量 0.75 mg/kg/天（按体表面积折算约为临床推荐用药剂量的 1/6），连续给药 3 个周期，结果显示，雄性动物睾丸发生退化、发育不全和萎缩。

分别在大鼠妊娠 1-5 天、6-10 天或 11-16 天给予奥沙利铂，给药剂量 1 mg/kg/天（按体表面积折 37 算低于临床推荐用药剂量的 1/10）。当在妊娠 6-10 天和 11-16 天给药时，大鼠早期吸收胎增加。仅在妊娠 6-10 天给药时，奥沙利铂影响胎仔生长，减轻胎仔重量，延迟骨化。