甲硝唑片（蚌埠丰原涂山）

本品用于治疗和预防鉴定为或怀疑是由厌氧菌导致的感染。

本品对多种病原微生物有抑制活性，特别是拟杆菌属、梭杆菌门、梭菌属、真细菌类、消化球菌属、消化链球菌属、厌氧球菌和阴道加德纳氏菌。

也对滴虫、溶组织内阿米巴、贾第鞭毛虫、结肠小袋纤毛虫和麦地那龙线虫等有治疗作用。

本品在成人和儿童中的适应症如下：

*1. 厌氧菌感染 *

1. 预防术后的厌氧菌感染，尤其是拟杆菌和厌氧链球菌引起的感染。

2. 用于治疗皮肤及软组织感染、骨骼和关节感染（作为辅助治疗）、心内膜炎、败血症、菌血症、腹膜炎、腹腔脓肿、肝脓肿、脑膜炎、脑脓肿、坏死性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、产褥期脓毒血症、盆腔脓肿、盆腔蜂窝织炎、子宫内膜炎、子宫肌内膜炎、输卵管卵巢脓肿、术后阴道穹窿感染和分离出病原性厌氧菌或者高度怀疑合并厌氧菌感染的术后伤口感染。

3. 由厌氧菌感染导致的腿部溃疡和压疮。

2. 滴虫病

1. 女性（滴虫性阴道炎、泌尿道滴虫病等）和男性泌尿生殖系统滴虫病 。

2. 治疗无症状的性伴侣。

3. 细菌性阴道病（也被称为非特异性阴道炎、厌氧性阴道炎或加德纳菌性阴道炎）。

4. 阿米巴病

治疗所有形式的阿米巴病，包括肠和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等），以及无症状阿米巴病。

5. 口腔感染

1. 溃疡性牙龈炎。

2. 牙源性感染（如：急性冠周炎和急性根尖周炎）。

6. 贾第虫病、小袋虫病、皮肤利什曼病和麦地那龙线虫感染等。

为了减少抗药性细菌的形成、确保甲硝唑片和其他抗菌药物的有效性，甲硝唑片应仅限用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。抗菌药物的合理使用也应该参考官方的指导意见。

妊娠：

在孕妇中没有对甲硝唑进行充分和有效的对照研究。来自病例对照研究、队列研究和 2 项 Meta 分析公布的数据包括超过 5000 名怀孕期间使用甲硝唑的孕妇。许多研究包括孕早期暴露。一项研究显示，在子宫内接触甲硝唑的婴儿中，伴或不伴腭裂的唇裂风险增加。然而，这些发现未得到证实。

此外，超过 10 个随机分组安慰剂对照临床试验纳入了 5000 多名孕妇进行评估使用抗生素（包括甲硝唑）治疗细菌性阴道病对早产发生率的影响。大多数研究未显示妊娠期甲硝唑暴露后先天性异常或其他不良胎儿的风险增加。三项旨在评估怀孕期间甲硝唑暴露研究并未显示婴儿患癌风险的增加；然而，这些研究作为一种检测信号的能力是有限的。

甲硝唑穿过胎盘屏障以及对人胎儿器官的影响尚不清楚。已经在大鼠、兔和小鼠中进行了再生研究，其剂量与基于体表面积比较的最大推荐人剂量相似。没有证据表明甲硝唑对胎儿有害。

哺乳期妇女

甲硝唑以与母体相似的血清浓度存在于人乳中，其水平和婴儿血清水平接近或与婴儿治疗水平相当。由于在小鼠和大鼠研究中，甲硝唑可能具有致瘤性，应考虑药物对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停止使用该药物。另一方面，哺乳期妇女可以选择在甲硝唑治疗期间泵取人乳并丢弃，治疗结束 24 小时后，给婴儿喂养储存的人乳或配方奶。

1. 过敏反应

   已知对硝基咪唑、甲硝唑或任一辅料成分过敏的患者禁止使用。

2. 早期妊娠

   在滴虫病患者中，在怀孕前三个月禁止服用本品。

3. 与双硫仑的精神病反应

   酗酒患者的精神病反应与口服甲硝唑的同时使用双硫仑有关。
   在最近两周内服用了双硫仑的患者不要使用甲硝唑。

4. 与酒精的相互作用

   对酒精的双硫仑样反应与口服甲硝唑有关，包括腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和潮红。停用甲硝唑三天内不能饮用酒精或含有丙二醇的产品。

一般注意事项：

1. 已报道甲硝唑可引起严重的大疱性皮肤反应，如史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。如果出现 SJS、TEN 或 AGEP 的症状或体征，必须立即终止本品的治疗。

2. 肝功能损害：肝功能损害患者甲硝唑代谢缓慢，导致血浆中甲硝唑蓄积。对于严重肝功能不全患者（Child-Pugh C），建议减少本品的剂量。对于轻度至中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，但应监测这些患者与甲硝唑相关的不良事件。

3. 肾功能损害：患有终末期肾病的患者可以通过尿液缓慢排出甲硝唑和代谢物，导致甲硝唑代谢物的显著蓄积。建议监测甲硝唑相关的不良事件。

4. 二重真菌感染：已知或以前未被识别的念珠菌病可能在用本品治疗期间呈现更突出的症状，需要给予针对念珠菌的治疗。

5. 用于血液疾病的患者：甲硝唑是一种硝基咪唑，对于有血液不良症状或病史的患者应谨慎使用。在给药期间观察到轻微的白细胞减少症；然而，在临床研究中没有观察到甲硝唑引起的持续血液学异常。建议治疗前后观察白细胞计数和白细胞分类计数。

6. 甲硝唑及其代谢物在接受血液透析的患者中，经过 8 小时的透析过程能够有效地被去除。因此甲硝唑应该在血液透析后立即重新服用。

7. 肾衰竭患者接受间歇性腹膜透析（IPD）或连续性非卧床腹膜透析（CAPD）时，不需要调整甲硝唑的常规剂量。

8. 如果使用本品超过 10 天，进行的常规临床和实验室监测（特别是白细胞计数）是很有必要的，同时应该监测患者的不良反应，例如外周或中枢神经系统病变（如：感觉异常、共济失调、头晕、惊厥发作）。

9. 服用本品时应在停用含酒精饮料或含丙二醇的产品至少三天后，否则可能出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和面部潮红。

10. 应告知患者本品仅应用于治疗细菌和寄生虫感染。本品不治疗病毒感染（例如普通感冒），对需氧或兼性厌氧菌没有直接活性。当本品用于治疗细菌感染时，应该告诉患者尽管在治疗过程早期会感觉情况好转，但仍应该按照指示准时服用药物。漏服或未完成整个治疗过程可能

11. 降低即刻治疗的有效性和

12. 增加细菌产生抗性的可能性，并且将来可能无法用本品治疗。

13. 在未经证实或强烈怀疑的细菌或寄生虫感染或预防性适应症的情况下，本品不太可能为患者提供益处，反而会增加耐药细菌和寄生虫的发展风险。

14. 在阴道毛滴虫被消灭后，可能淋球菌感染仍然持续存在。

15. 需要提醒患者，甲硝唑可能会使尿液变黑。

16. 对驾驶和操作机械能力的影响：患者应该被警告存在潜在的影响，包括头晕、嗜睡、幻觉、抽搐或意识混乱、短暂的视觉障碍，如果出现这些症状，建议不要驾驶或操作机械。

作用机制

甲硝唑为硝基咪唑衍生物，在无氧环境中对大多数专性厌氧菌发挥抗菌作用。当甲硝唑通过被动扩散进入生物体并在敏感厌氧菌的细胞质中被激活，甲硝唑就会被还原；这个过程包括细胞内电子传递蛋白（如铁氧还原蛋白）将电子向甲硝唑的硝基转移和短暂的亚硝基自由基的形成。由于甲硝唑分子的这种改变，产生并维持浓度梯度，从而促进药物的细胞内吞作用。还原形式的甲硝唑和自由基可以与 DNA 相互作用，抑制 DNA 合成和 DNA 降解，从而导致细菌死亡。甲硝唑的确切作用机制尚不明确。

耐药性

甲硝唑存在耐药性发展的潜力。

耐药性可能是由于多种机制，包括减少药物吸收、改变还原效率、外排泵过度表达、药物失活和/或增强 DNA 损伤修复。

甲硝唑对兼性厌氧菌或专性需氧菌不具有任何临床相关活性。

在体外和临床感染中的活性

在体外试验和【适应症】所述的临床感染中，甲硝唑对下列细菌的大多数菌株显示出抗菌活性。

革兰阳性厌氧菌

甲硝唑对下列细菌的大多数菌株（ ≥ 90%）的体外最小抑菌浓度（MIC） ≤ 8 μg/mL，但尚未在充分且良好对照的临床试验中确定甲硝唑治疗这些细菌所致临床感染的安全有效性。

革兰阴性厌氧菌

药敏检测：

对于厌氧菌：

报告为“敏感”（S）表示，如果抗菌药物在感染部位达到抑制病原菌生长的浓度很可能会抑制病原菌生长。报告为“中介”（I）表示，在药物生理性聚集的身体部位或高剂量用药时可能会适当地治疗由分离株引起的感染。报告为“耐药”（R）表示，如果抗菌药物达到通常在感染部位可达到的浓度，很可能不能抑制病原菌的生长；此时应选择其他治疗方法。

质量控制

标准化的敏感性试验方法要求使用实验室对照品来监测和确保用于试验的供试品和试剂以及试验人员技术的准确性和精确性。甲硝唑标准品应提供下表中注明的 MIC 值范围。

对原生动物寄生虫：

吸收

甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。口服给药后甲硝唑吸收良好，血药峰浓度出现在给药后 1～2 小时。

甲硝唑的血药浓度与给药剂量呈线性。口服给药 250 mg、500 mg、2000 mg 后，血浆峰浓度分别为 6 μg/ml、12 μg/ml、40 μg/ml。研究表明，生物利用度在男性和女性之间没有显著的差异；由于体重的差异，男性的血浆浓度水平普遍较低。

分布

血浆中的主要成分是甲硝唑，也存在少量的代谢物。小于 20% 的循环甲硝唑与血浆蛋白结合。甲硝唑分布于脑脊液、唾液和母乳中，浓度与血浆中的浓度相似。在肝脓肿的脓液中也检测到甲硝唑的杀菌浓度。

代谢/排泄

甲硝唑及其代谢物主要通过尿液（60%～80% 的剂量）排除，粪便中的排泄量占剂量的 6%～15%。尿中出现的代谢物主要为氧化侧链[1-(β-羟乙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，甲硝唑原型约物占尿中药物总量的 20%。母体化合物和羟基代谢物均具有体外抗菌活性。

甲硝唑的肾脏清除率约为 10 ml/min/1.73m2。甲硝唑在健康受试者中平均消除半衰期为 8 小时。

肾功能损害

肾功能下降不改变甲硝唑单剂的药代动力学。

与肾功能正常的健康受试者（CLCR = 126±6 ml/min）相比，终末期肾病患者（ESRD；CLCR＝8.1±9.1 ml/min）单次静脉滴注甲硝唑 500 mg，甲硝唑的药代动力学无明显变化，但是羟基甲硝唑和醋酸甲硝唑的峰浓度分别高 2 倍和 5 倍。因此考虑到甲硝唑代谢物在 ESRD 患者中的潜在积累，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

透析的影响

单次静脉输注或口服甲硝唑 500 mg 后，研究了甲硝唑在接受血液透析和持续性非卧床腹膜透析（CAPD）的 ESRD 患者中的清除率。持续 4～8 小时血液透析的清除量为甲硝唑剂量的 40%～65%，取决于所用透析膜的类型和透析过程的持续时间。如果甲硝唑的给药无法与透析过程分开，则应考虑在血液透析后补充甲硝唑的剂量。腹膜透析 7.5 小时的清除量约甲硝唑剂量的 10%。接受腹膜透析的 ESRD 患者不需要调整甲硝唑的剂量。

肝功能损害

单次静脉输注 500 mg 甲硝唑后，与健康对照受试者组相比，重度肝功能损害患者（Child Pugh C）甲硝唑的平均 AUC24 升高 114%，轻度肝功能损害患者（Child Pugh A）和中度肝功能损害患者（Child Pugh B）分别上升 54% 和 53%。在这些肝损害的患者中，羟基甲硝唑的 AUC₂₄无明显的变化。重度肝功能损害（Child Pugh C）患者的推荐剂量为正常剂量的 50%（见用法用量）。轻度至中度肝功能损害患者无需进行剂量调整。在轻度至中度肝功能损害的患者中应该监测甲硝唑相关的不良事件。

老年患者

单次口服或静脉给药 500 mg 甲硝唑后，与<40 岁的健康对照组比较，无明显肾功能或肝功能异常的 > 70 岁受试者的羟基甲硝唑（活性代谢物）的平均 AUC 高出 40%～80%，甲硝唑（母体化合物）的平均 AUC 无明显增加。在老年患者中，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

儿童患者

在一项研究中，新生儿表现出较低的消除能力。出生后的前三天消除半衰期与孕龄呈负相关。在孕龄为 28 周～40 周的婴儿中，相应的消除半衰期为 109～22.5 小时。

遗传毒性：

甲硝唑在体外试验系统（包括 Ames 试验）中显示出致突变活性。哺乳动物体内试验未见潜在的遗传损伤。

生殖毒性：

在剂量高达 400 mg/kg/天（以体表面积计，相似于临床最大推荐剂量）下给药 28 天，未见甲硝唑对雄性大鼠的生育力或睾丸功能产生不良影响。然而，以相同剂量给药 6 个月或更长时间，大鼠可见不育、睾丸生精上皮严重变性以及睾丸精子细胞数和附睾精子数显著降低。大多数大鼠在 8 周停药恢复期后可恢复生育能力。

大鼠、兔和小鼠生殖毒性试验结果显示，在相似于人最大推荐剂量（以体表面积计）下，未见甲硝唑对胎仔有损害。

致癌性：

甲硝唑在几项大鼠和小鼠试验中检测到影响肝、肺、乳腺和淋巴组织的肿瘤，但在仓鼠中未检测到。

在六项小鼠试验（包括一项每四周给药一次的间歇给药试验）中均观察到肺部肿瘤。雄性小鼠在约 1500 mg/m²剂量（以体表面积计，相似于临床最大推荐日剂量）下恶性肝脏肿瘤增加。小鼠终生掺食给药，恶性淋巴瘤和肺肿瘤也增加。与同期对照相比，经口给予甲硝唑的雌性大鼠乳腺和肝脏肿瘤增加。两项仓鼠终生致瘤性试验结果均为阴性。