注射用甲磺酸齐拉西酮（法玛西亚普强）

每瓶含 30 mg（按齐拉西酮计），441 mg（磺丁基倍他环糊精钠）。临床应用时为 20 mg/mL （按齐拉西酮计）。

1. QT 间期延长

齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已知其他一些延长 QT 间期的药物与致死性心律失常有关，因此具有下列情况的患者禁用本品： 

·  具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征） 

· 近期出现急性心肌梗死的患者 

· 失代偿性心力衰竭的患者

尚未对齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物之间的相互作用进行药代动力学/药效学研究，不能排除齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物产生叠加作用的可能性。因此，本品不应与下列药物合用：

· 多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟哌利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛曲林、甲氟喹、喷他脒、三氧化二砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、普罗布考和他克莫司、舍吲哚或西沙必利。

· 其他在药效学方面具有延长 QT 间期作用的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物（见[警告]）。

2. 过敏性反应

对本品过敏者禁用。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D₂和 5HT₂受体的拮抗作用来发挥的。 

体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D₂、D₃、5-羟色胺 5HT_2A、5HT_2C、5HT_1A、5HT_{1 D}、α₁-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H₁受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D₂、5HT_2A、5HT_{1 D}受体具有拮抗作用，对 5HT_1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。 

齐拉西酮除对多巴胺及 5HT₂受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H₁受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

口服药代动力学

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。在推荐的临床剂量范围内，多次给药后的药代动力学与剂量成比例，推测多次给药后可能产生蓄积。齐拉西酮主要经肝脏代谢清除，在推荐的临床剂量范围内，平均终末半衰期约为 7 小时。给药后 1-3 天达稳态血药浓度。平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。齐拉西酮不太可能对经细胞色素 P450 酶代谢的药物产生代谢干扰作用。 

吸收：口服齐拉西酮经胃肠道吸收良好，6-8 小时达血浆峰浓度。餐时服用 20 mg，齐拉西酮的绝对生物利用度约为 60%，进餐同服本品，能提高本品的吸收率最高达 2 倍。 

分布：齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg。血浆蛋白结合率大于 99%，主要是与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。在体外研究中，齐拉西酮的血浆蛋白结合率既不会因为华法令和心得安（这两种药物均具有较高的蛋白结合率）的存在而改变，也不会改变这些药物在人血浆内的蛋白结合率。因此，几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。 

代谢和清除：齐拉西酮口服给药后被充分代谢，仅少量原形药经尿液（＜1%）和粪便（＜4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径清除并生成四种主要的循环代谢产物：苯丙异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别为 20% 和 66%。血清中原形药物约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，S-甲基-二氢齐拉西酮经两个步骤生成。这些研究显示该代谢产物主要是通过谷胱甘肽介导的化学还原和醛氧化酶介导的酶还原反应及后续由硫醇甲基转移酶介导的甲基化反应而生成。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。体内分泌和代谢研究资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 的齐拉西酮经还原代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂的情况尚不清楚。

肌肉注射药代动力学

系统生物利用度：肌肉注射齐拉西酮的生物利用度为 100%。单次肌肉注射给药后，血浆峰浓度通常出现在给药后 60 分钟左右或更早，平均半衰期（T_1/2）为 2-5 小时。暴露量与剂量相关，肌肉注射治疗 3 天，几乎没有蓄积。 

代谢和清除：虽然尚未对肌肉注射齐拉西酮的代谢和清除进行系统性评估，但预期肌肉给药途径不会改变药物的代谢途径。

特殊人群

肾损伤

齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响。连续 8 天给予齐拉西酮，每天两次，每次 20 mg，不同程度肾损伤受试者（n＝27）的药代动力学参数与肾功能正常的受试者相似，说明无需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。齐拉西酮不能通过血液透析清除。 

齐拉西酮肌肉注射剂尚未在老年患者以及肝脏或肾脏损伤的患者中进行系统性评估。由于环糊精赋形剂需通过肾脏清除，因此肾功能损伤的患者应慎用齐拉西酮肌肉注射剂（见[药理毒理]）。 

肝损伤

齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加；对 13 例具有临床意义的肝硬化受试者（Childs-Pugh 分级为 A 级和 B 级）进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-PughA 级和 B 级受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC_0-12分别增加 13% 和 34%。肝硬化患者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。 

年龄和性别的影响

一项 32 例受试者参加的多剂量研究中（治疗 8 天）观察到齐拉西酮的药代动力学在男性和女性之间、老年（＞65 岁）和年轻（18-45 岁）受试者之间均无差异。此外，对照试验的群体药代动力学未发现齐拉西酮药代动力学在年龄或性别方面有临床意义的差异。因此，不建议根据年龄或性别调整剂量。 

吸烟

体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物；吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

精神分裂症患者的急性激越症状

两项短期、双盲试验确立了齐拉西酮肌肉注射剂治疗精神分裂症患者急性激越症状的有效性。受试者被研究者诊为“急性激越”且需肌肉注射抗精神病药物治疗。此外，受试者的 PANSS 量表评分须至少在以下 3 个项目中评分 ≥ 3 分：焦虑、紧张、敌意和兴奋。通过分析行为活动量表（BARS）的曲线下面积（AUC）和临床总体印象（CGI）疾病严重程度量表来评估本品疗效。BARS 是 7 分制量表，分数从 1（很难或不能兴奋）到 7（反应激烈，需要抑制）。大部分患者在基线时的 BARS 评分为 5（表现为活动明显增多[肢体或语言]，经劝导后可以冷静下来），且根据研究者的判断，患者所表现出的激越程度需要接受肌肉注射治疗。几乎没有 BARS 评分大于 5 分的患者，因为大多数严重激越的患者通常无法签署参加上市前临床试验的知情同意书。

该两项研究均以 2 mg 为对照剂量，与较高剂量的齐拉西酮肌肉注射剂进行了比较。其中一项研究是为期 1 天的双盲、随机试验（n＝79），齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 20 mg 或 2 mg，在 24 小时的研究过程中，最多给药 4 次，给药间隔不少于 4 小时。通过评估 0-4 小时 BARS 量表的 AUC，4 小时和研究终点时 CGI-疾病严重程度量表评分，齐拉西酮肌肉注射剂 20 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg，具有统计学意义。另外一项研究是为期 1 天的双盲、随机试验（n＝117），齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 10 mg 或 2 mg，在 24 小时的研究过程中，最多给药 4 次，给药间隔不少于 2 小时。通过评估 0-2 小时 BARS 量表的 AUC，齐拉西酮肌肉注射剂 10 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg，具有统计学意义。应用 CGI-疾病严重程度量表进行评估，两组的疗效差异没有统计学意义。

遗传毒性

Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。齐拉西酮小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性。

生殖毒性

在两个生育力和早期胚胎发育毒性试验中，SD 大鼠经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力无影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮似乎仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项雄性大鼠 6 个月试验中，经口给药剂量为 200 mg/kg（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 10 倍），未见对睾丸的影响。 

大鼠于器官发生期或整个妊娠期间经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见致畸性，剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性；对发育的无影响剂量为 5 mg/kg/天。在兔于器官发生期经口给予齐拉西酮，30 mg/kg/天剂量时（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 3 倍）可见胎仔结构畸形（室间隔缺损和其他心血管畸形、肾脏改变）发生率增加，尚无证据表明这些发育影响继发于母体毒性；对发育的无影响剂量为 10 mg/kg/天。 

大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，出生后 4 天存活率降低；剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.2 倍）或更高剂量时，可见子代发育延迟和神经行为功能受损；对这些影响未确定无影响剂量。

致癌性

LongEvans 大鼠和 CD-1 小鼠连续 24 个月掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天（大鼠）、50、100、200 mg/kg/天（小鼠）（以 mg/m2 计，分别相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍）。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，所有剂量下可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺出现增生性变化，认为是催乳素介导的。小鼠连续 1 个月掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠连续 5 周掺食法给予致癌性试验所用剂量的齐拉西酮，未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类用药风险的相关性尚不明确。