阿可达（注射用帕米膦酸二钠）

帕米膦酸二钠是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双膦酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。

实验研究表明，在接种或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米磷酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。

本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变：血清钙、磷酸盐降低、继发性地减少钙、磷酸盐和羟脯氨酸在尿中排泄。

高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率（GFR）降低。本品可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。

在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人中，通过临床实验观察发现，本品可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗（高钙血症，骨折发生，接受放疗和骨科手术治疗）并减轻骨痛。乳腺癌病人不能明确显示反映骨折发生率和脊髓压迫的相关参数。与标准抗癌治疗方案联合应用时，本品可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移可以表现出影像学上的稳定或硬化。

帕米膦酸二钠对钙化组织有强大的亲和力。在实验研究设定时间，内未观察到帕米膦酸二钠从体内全部清除。因此，钙化组织被认为是“表面清除”部位。

帕米膦酸二钠通过静脉滴注给药。由此确定，滴注结束时，药物完全吸收。

帕米膦酸二钠血浆浓度在滴注开始后迅速升高；在滴注结束时迅速下降。血浆表观半衰期约为 0.8 小时，滴注约 2-3 小时后达到表观稳态浓度。静脉滴注 60 毫克帕米膦酸二钠 1 小时后的血浆峰浓度约为 10 纳库尔/毫升。

给予每一剂量帕米媵酸二钠后，保留在动物和人体内的药物剂量百分比相似。因此，帕米膦酸二钠在骨内蓄积是非容量限制的，仅依赖于投药剂量总和。循环中帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相对较低（约 54%）。当血钙浓度病理性升高时，帕米膦酸钠血浆蛋白结合率相应升高。

帕米膦酸二钠不经生物转化而被清除。静脉滴注 72 小时内，约 20-55% 帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。在实验研究设定时间内，其余药物保留在体内。保留在体内的药量百分比与给药剂量（范围 15-180 毫克）和滴注速度（范围 1.25-60 毫克/小时）无关。帕米膦酸二钠在屎中以两种方式清除，其表现半衰期分别为 1.6 和 27 小时帕米膦酸二钠肾脏表观清除率约为 54 毫升/分钟。且与肌酐清除率呈明显相关趋势。

帕米膦酸二钠的肝脏和代谢清除不明显。因此，肝功能损害不影响本品的药代动力学特点。在代谢和蛋白结合水平方面本品几乎不会表现出潜在药物一药物相互作用（见上）。

在针对肝功能正常（n = 6）和轻中度肝功能损害（n = 9）的男性癌症骨转移患者进行的药代动力学研究中，每位患者给予单剂量本品 90 毫克并滴注 4 小时以上。肝损害患者的平均 AUC（39.7%）和 C_max（28.6%）值显示出较肝功正常患者高，但无论怎样肝损害患者对帕米膦酸的血浆清除迅速给药 12-36 小时后血液中活性物质已检测不出。由于本品给药疗程为一个月，不会出现药物蓄积。因此，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。

癌症患者的药代动力学研究表明，正常肾功能的患者和肾功能轻度到中度损害的患者其帕米膦酸在血浆中的药时曲线下面积（AUC）没有差别。严重肾功能损害病人（肌酐清除率 ＜ 30 毫升/分钟）的平均血浆药时曲线下面积（AUC）大约是正常患者（肌酐清除率 ＞ 90 毫升/分钟）的 3 倍。

本品对大鼠和兔子静脉推注的研究结果表明，给予剂量为 0.6-8.3 倍的人单次静脉输注的最高推荐剂量的帕米膦酸，可引起母体毒性，并对胚胎/胎儿有影响。由于在大鼠中帕米膦酸可通过胎盘屏障，且大鼠和兔子的实验均表明本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性显著影响。因此，妊娠期妇女不应使用本品。

二膦酸盐是聚集在骨基质上，然后从骨基质上逐渐释放需要几周至几年的时间。因此，二膦酸盐聚集在成人骨胳的程度，及释放到循环系统的量，直接与二膦酸盐使用周期和使用的总量有关。尽管在人体中对胎儿的风险性的研究有限，然而在动物的实验结果表明二膦酸盐确实对胚胎有损害，并且动物的研究结果显示，二膦酸盐吸收入胎儿骨胳远大于吸收入母体骨胳。因此，如果妇女使用二膦酸盐治疗一个疗程后怀孕，理论上推断对胎儿会有损害（倒如，骨骼及其它异常）。其它的影响因素，比如停止服用二膦酸盐治疗到怀孕的时间，特殊的二膦酸盐的使用，以及使用途径（静脉与口服）等的风险性还没有确定。