奥诺先（注射用右雷佐生）

250 mg

禁用于不含有蒽环类药物的化疗方案。

作用机制

右雷佐生发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右雷佐生为 EDTA 的环状衍生物，可透过细胞膜。实验室研究结果显示，右雷佐生在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子介导的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。

药效学

无。

右雷佐生已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。右雷佐生药代动力学符合二室模型一级动力学消除，用多柔比星 60 mg/m²、右雷佐生的剂量范围 60 至 900 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²、右雷佐生固定剂量 500 mg/m²，滴注时间 15 分钟以上。结果表明：在 60-900 mg/m²剂量范围内，右雷佐生血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与给药剂量呈线性关系。在用 50 mg/m²多柔比星之前 15-30 分钟，先静脉滴注 500 mg/m 本品 15 分钟，右雷佐生平均血浆浓度峰值为 36.5 μg/mL。表 2 总结了右雷佐生的重要药代动力学参数。

分布

经快速分布相（0.2-0.3 h）后，右雷佐生在 2-4 h 内达到分布平衡，给予本品 500 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²后，右雷佐生的平均稳态分布容积为 22.4L/m²，其主要分布在体液中（25L/m²）。

体外实验证明右雷佐生不与血浆蛋白结合。

代谢

右雷佐生定性代谢研究证实，在人和动物的尿液中存在原形药、1 种二元酸二酰胺裂解产物及 2 种一元酸一酰胺环状产物。药代动力学研究中未检测代谢物的浓度。

排泄

右雷佐生主要由尿排泄，500 mg/m²的右雷佐生有 42% 由尿排泄。在右雷佐生 500 mg/m²和多柔比星 50 mg/m²剂量下，肾脏平均清除率为 3.35L/h/m²。

特殊人群

儿童患者

本品尚未在儿童患者中进行药代动力学研究。

肾功能不全患者

对肾功能不全的患者给予本品静脉滴注剂量 150 mg/m²持续 15 分钟后，进行了右雷佐生的药代动力学研究。肾功能不全的患者对右雷佐生清除率降低。与对照组相比，中度肾功能不全（CL_CR：30-50 mL/min）至重度肾功能不全（CL_CR<30 mL/min）患者的 AUC_0-inf均值增加了两倍。模型表明，肌酐清除率<40 mL/min 的受试者与对照组（CL_CR>80 mL/min）相比，本品剂量减少 50%，即可达到等效暴露量（AUC_0-inf）。

肝功能不全患者

本品尚未在肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

遗传药理学

无。

遗传毒性

右雷佐生 Ames 试验结果阴性，体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞（微核试验）结果为阳性。

生殖毒性

重复给药毒性试验结果提示，右雷佐生有可能损伤男性患者生育力。大鼠给予右雷佐生 6 周，在剂量低至每周 30 mg/kg（以 mg/m²计为人用量的 1/3）时即可引起睾丸萎缩。犬给予右雷佐生 13 周，剂量低至每周 20 mg/kg（以 mg/m²计约与人用量相当）时即可引走睾丸萎缩。

右雷佐生在明显低于临床推荐剂量时，即可在大鼠和兔中导致母体毒性、胚胎毒性和致畸性。妊娠大鼠在器官形成期给予右雷佐生，剂量 ≥ 2 mg/kg/日（以 mg/m²计为人用量的 1/40）时可见母体毒性，剂量 8 mg/kg/日（以 mg/m²计约为人用量的 1/10）时可见胚胎毒性和致畸作用。大鼠中的致畸作用包括肛门闭锁、小眼和无眼。在器官形成期子宫内给予右雷佐生 8 mg/kg，可损伤雌性、雄性子代大鼠发育成熟后的生育力。妊娠兔在器官形成期给予右雷佐生 5 mg/kg/日或以上剂量（以 mg/m²计约为人用量的 1/10）时可引起母体毒性，20 mg/kg/日（以 mg/m²计为人用量的 1/2）剂量时可见胚胎毒性和致畸作用。兔中致畸作用包括骨骼畸形（如短尾、肋骨及胸骨畸形）、软组织异常（皮下、眼和心脏出血）以及胆囊和肺中叶发育不良。

致癌性

右雷佐生尚未进行动物长期致癌研究，美国国立癌症研究所一项研究报告称，长期给予雷佐生（外消旋混合物、右雷佐生 ICRF-187、其对映体 CRF-186）在大鼠中有恶性肿瘤发展的相关性，在小鼠中也可能存在类似情况。