芮达（帕利哌酮缓释片）

3 mg；6 mg；9 mg

帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺 2（D₂）受体和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α₁和α₂肾上腺素能受体以及H₁组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱型受体或β₁和β₂肾上腺能受体无亲和力。在体外，（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性是相似的。

单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后 24 小时到达峰浓度（C_max）。在推荐的临床剂量范围内（3 mg-12 mg），给药后的帕利哌酮药代动力学与剂量成比例。帕利哌酮的终末半衰期大约是 23 小时。

给予本品后，多数受试者大约在 4-5 天内达稳态浓度。在 9 mg 的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰谷比率是 1.7，范围在 1.2-3.1 之间。

与利培酮速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮 12 mg，每日 1 次（作为缓释片给药）和利培酮速释片 4 mg 的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释制剂的波动指数为 38%，而利培酮速释制剂为 125%（见图 1）。

服用本品后，帕利哌酮的（ + ）和（-）对映异构体会相互转化，稳态时两者 AUC 的（ + ）到（-）比例大约为 1.6。

吸收和分布

服用本品后帕利哌酮口服绝对生物利用度是 28%。

在健康能走动受试者中伴高脂/高热膳食给予 12 mg 的帕利哌酮缓释片后，帕利哌酮平均 C_max和 AUC 较禁食状态分别升高 60% 和 54%。另在不考虑用餐时间的情况下于受试者中进行了确立本品安全性和疗效的临床试验。尽管服用本品无需考虑进食情况，伴食服用本品时可能会增加帕利哌酮暴露量（参见【用法用量】）。

根据人群分析，帕利哌酮的表观分布容积是 487L。外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是 74%。

代谢和清除

尽管体外研究提示，CYP2D6 和 CYP3A4 参与了帕利哌酮的代谢，体内结果提示这些同功酶在帕利哌酮的总体清除中只起了有限的作用（参见【药物相互作用】）。

5 位健康自愿者口服单剂 1 mg¹⁴C 标记的帕利哌酮速释制剂一周后，给药量的 59%（范围：51%-67%）以原型从尿中排泄，32%（26%-41%）的剂量作为代谢产物被回收，6%-12% 的剂量没有被回收。尿中大约有 80% 的放射活性物质，粪便中大约 11%。已经在体内研究中证实有 4 种代谢途径，没有一种超过给药量的 10%：脱烃基作用、羟化作用、脱氢作用和苯并异噁唑裂解。

人群药物代谢动力学分析发现帕利哌酮在 CYP2D6底物强代谢者和弱代谢者之间无暴露量或清除率差异。

特殊人群

中度和重度肾损害的患者应当减少本品的剂量（参见【用法用量】）。在不同程度肾功能损害的受试者中研究了帕利哌酮 3 mg 缓释片的分布。结果显示，肌酐清除率的下降伴随着帕利哌酮清除的降低。轻度肾功能损害受试者（CrCl = 50 mL/min 至<80 mL/min）帕利哌酮总清除率下降 32%，中度肾损害受试者（CrCl = 30 mL/min 至<50 mL/min）为 64%，重度肾损害受试者（CrCl = 10 mL/min 至<30 mL/min）为 71%，与健康受试者相比，对应的平均暴露量（AUC_inf）分别增加 1.5 倍，2.6 倍和 4.8 倍。轻、中、重度肾损害患者的平均终末清除半衰期分别为 24 小时，40 小时和 51 小时，相比之下，正常肾功能受试者的半衰期为 23 小时（CrCl ≥ 80 mL/min）。

在于中度肝损害（Child-Pugh 分类 B）受试者中进行的一项研究显示，游离帕利哌酮的血浆浓度近似于健康受试者，但总的帕利哌酮暴露量降低，因为蛋白结合率下降。因此，轻中度肝损害患者不需要进行剂量调整。还没有在重度肝损害患者中对本品进行研究。

帕利哌酮在青少年受试者体内的全身暴露水平与成人相当。在体重<51 kg（<112lbs）的青少年中，观察到暴露水平比体重 ≥ 51 kg（ ≥ 112lbs）的青少年高出 23%；认为其不具有临床意义。单纯年龄不影响帕利哌酮的暴露水平。

不推荐仅根据年龄调整剂量。但是，由于肌酐清除率会随着年龄的增长而降低，所有老年人可能有必要调整剂量（参见上文的肾损害患者以及【用法用量】）。

不推荐根据种族调整剂量。在日本和白种人中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。

不推荐根据性别调整剂量。在男性和女性中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。

不推荐根据吸烟状态调整剂量。根据利用人肝酶进行的体外研究数据，帕利哌酮不属于 CYP1A2 的底物，因此吸烟不应该会对帕利哌酮的药物代谢动力学产生影响。

在符合 DSM-IV 标准的非老年精神分裂症患者（成年，平均年龄 37 岁）中进行的三项安慰剂对照和活性对照（奥氮平）、6 周固定剂量试验中确立了本品（3 mg-15 mg，一日一次）的短期疗效。研究进行地包括北美、东欧、西欧和亚洲。三项研究中研究的剂量包括 3 mg/天、6 mg/天、9 mg/天、12 mg/天和 15 mg/天。于早上服药，不考虑是否进食。

采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评价其疗效，其中 PANSS 是由五个因素组成的确证多项量表，可用于评价阳性症状、阴性症状、思维分裂、不受控制的敌意/激动和焦虑/抑郁。同时也可使用个人和社会行为（PSP）量表评价疗效。PSP 是经过验证的临床测定量表，测量个人和社会功能，主要为社会上有用的活动，包括工作和学习，个人和社会关系、自我照顾能力、干扰和攻击性行为。

在所有 3 项研究中（n = 1665），所有剂量组中本品在 PANSS 评分方面均优异于安慰剂。所有剂量组的平均作用几乎近似，但在所有研究中，较高剂量在数字上较优异。在这些试验中，本品在 PSP 方面也优于安慰剂。

人群亚组研究并未显示任何性别、年龄（少数患者超过 65 岁）或地域会导致反应性差异的证据。也无充分的数据探讨不同种族之间疗效的差异。

在长期试验中，选择符合 DSM-IV 标准、产生临床反应（定义为 PANSS 评分 ≤ 70或预定 PANSS 次级量表评分 ≤ 4，并且在 8 周试用期的后两周接受了稳定剂量的本品）的成人门诊精神分裂症患者进入这一 6 周、开放标记的本品维持期治疗（剂量范围 3-15 mg，每日 1 次）。经过稳定期治疗后，将患者以双盲形式随机分配或者继续按照达到的稳定剂量接受本品治疗，或者接受安慰剂治疗，直至出现精神分裂症状复发。复发预定为 PANSS 评分（或预定的 PANSS 次级量表评分）显著增高、患者入院、临床意义的自杀或杀人想法或故意自我伤害或伤害他人。对数据进行的中期分析显示，接受本品治疗的患者的复发时间较安慰剂组患者显著延长，该试验因已经显示出维持治疗的疗效的原因而被提前结束。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、为期 6 周研究中，使用基于体重的固定剂量治疗组设计，评价了 1.5-12 mg/日剂量范围内本品在患有精神分裂症的青少年受试者中的疗效（本品组 N = 149，安慰剂组 N = 51）。受试者的年龄为 12-17 岁，并且符合 DSM-IV精神分裂症标准。使用 PANSS 评估疗效。此项研究在患有精神分裂症的青少年受试者中证明了本品中等剂量的疗效。按照剂量进行的次要分析显示了每日一次、每次 3 mg、6 mg 以及 12 mg 剂量的疗效。

一项包含 8 周双盲急性期和 18 周双盲维持期的随机、双盲、活性对照研究中，还在患有精神分裂症的青少年受试者（ ≥ 12 岁）（本品组 N = 112，阿立哌唑组 N = 114）中评价了本品在 3 mg/日至 9 mg/日可变剂量范围内的疗效。本品治疗组和阿立哌唑治疗组第 8 周和第 26 周的 PANSS 总评分自基线的改变在数值上相当。此外，第 26 周时 PANSS 总评分改善 ≥ 20% 的患者百分比在两治疗组间的差异在数值上接近。

遗传毒性：帕利哌酮 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮，剂量最高达 2.5 mg/kg/天时雌性大鼠妊娠率未见影响，但是，在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为 0.63 mg/kg 时这些指标未受影响，该剂量按 mg/m²计，相当于人体最大推荐剂量的一半。

雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量最高达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在利培酮 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量（0.31-5.0 mg/kg）均可使血清睾酮减少、精子活力及浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。

妊娠大鼠和家兔于器官形成期经口给予帕利哌酮，最高剂量（大鼠 10 mg/kg/天，家兔 5 mg/kg/天，按 mg/m²计，相当于人体最大推荐剂量的 8 倍）下未见胎仔畸形发生率增加。

利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。利培酮大鼠生殖毒性试验中，在给药剂量按 mg/m²计低于人体最大推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加（参见利培酮说明书）。

致癌性：尚未进行帕利哌酮致癌性试验。

利培酮在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在 Swiss albino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮致癌性试验，掺食法给予利培酮，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg，小鼠连续给药 18 个月，大鼠连续给药 25 个月。结果显示，动物脑垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按 mg/m²计，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮的人体最大推荐剂量（参见利培酮说明书）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺 D₂受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。

幼龄动物毒性：幼龄大鼠于 24 至 73 天日龄经口给予帕利哌酮，仅在雌性大鼠中观察到学习和记忆的可逆性损伤，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量时的帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年的血药浓度相似。在最高剂量 2.5 mg/kg/天时帕利哌酮对大鼠的神经行为或生殖发育未产生其它一致性影响，该剂量时的帕利哌酮血药浓度是青少年血药浓度的 2-3 倍。

利培酮在动物和人体中会广泛转化成帕利哌酮。幼龄犬经口给予利培酮 40 周，剂量为 0.31、1.25 或 5 mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）相当于儿童和青少年接受利培酮人体最大推荐剂量时的血药浓度。此外，所有剂量组雄性和雌性动物中均观察到了性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌性动物的上述效应基本或完全不可逆。