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Rx医保乙类原研药

斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片）

Bedaquiline Fumarate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2016年11月23日|修改日期：2025年8月8日

警示语：QTc间期延长

QTc间期延长

服用本品可能出现QTc延长。同时服用可延长QTc间期的药物可能引起叠加的QTc延长作用。监测心电图。出现明显的室性心律失常或者QTc间期大于500ms时，应停用本品。

成份

主要成份：富马酸贝达喹啉

化学名称：(1R,2 S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富马酸（1：1）

化学结构式：

分子式：C₃₂H₃₁BrN₂O₂·C₄H₄O₄

分子量：671.58（555.50 + 116.07）

辅料：乳糖，玉米淀粉，羟丙甲纤维素，聚山梨酯 20，微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁

规格

100 mg（以 C₃₂H₃₁BrN₂O₂计）

适应症

本品是一种二芳基喹啉...登录

用法用量

重要用药说明本品应在...登录

儿童用药

已在 12 岁至＜ 18 岁且体重 ≥ 30 kg 的青少年患者中确定了本品的安全性和有效性，本品在该青少年人群中的使用是基于成人研究数据以及单臂、开放性青少年临床研究中额外的药代动力学和安全性数据的支持。青少年研究入组了 15 例 14 岁至＜ 18 岁、确诊或很可能患有至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核青少年患者，这些青少年患者接受了本品联合背景治疗方案治疗 24 周（参见【不良反应】、【药理毒理】、【临床试验】）。本品在 12 岁至＜ 14 岁青少年患者中的使用是基于成人和 14 岁至＜ 18 岁青少年患者的研究信息（参见【不良反应】、【临床试验】）。

尚未确定本品在＜ 12 岁和/或体重＜ 30 kg 的儿科患者中的安全性和有效性。

不良反应

下面所述的严重不良反应在其他章节讨论：

QTc 间期延长
临床试验中死亡率组间不均衡
肝毒性
药物相互作用

临床研究经验

由于临床研究的条件各异，因此不同药物在临床研究中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的发生率。请参考与本品联用药物的处方信息来获取其各自的不良反应。

成人临床研究经验

基于 335 例用药 8 周（研究 2）和 24 周（研究 1 和 3）的患者以及 354 例用药 40 周（研究 2）或 28 周（研究 4）的患者的安全性数据，确定了本品的不良反应。在这些研究中，患者接受本品和其他抗分枝杆菌药物联合治疗。

研究 1 和 2 是在新诊断的至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。研究 3 是一项开放性非对照研究，对既往治疗过的至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者（包括对二线注射类药物或氟喹诺酮类药物耐药的患者）进行个体化治疗，本品作为治疗方案的一部分给药。

在研究 1 中，35% 为黑人，17% 为西班牙人，13% 为白人，9% 为亚洲人，26% 为其他人种。本品治疗组中的 8 例患者（10%）和安慰剂治疗组中的 16 例患者（20%）感染了 HIV。本品治疗组中 7 例（8.9%）患者和安慰剂治疗组 6 例（7.4%）患者由于不良反应而退出研究 1。

研究 4 是在至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中进行的一项开放性、随机、阳性对照试验，对 40 周贝达喹啉联合其他口服抗分枝杆菌药治疗组与 40 周注射用抗分枝杆菌药物联合其他口服抗分枝杆菌药阳性对照组进行了评价。还在该试验中评价了 28 周贝达喹啉 + 一种注射类药物联合其他抗分枝杆菌药治疗组，但由于标准治疗发生变化，提前停止了招募。在两个 40 周治疗组接受治疗的人群（N＝413）中，中位年龄为 32.8 岁，61% 为男性，46% 为亚洲人，36% 为黑种人，18% 为白种人，16% 为 HIV 感染者。

常见不良反应

表 2 列出了研究 1 中贝达喹啉治疗组发生率高于安慰剂组的选定不良反应。10% 或以上接受贝达喹啉治疗的患者报告且发生率高于安慰剂组的最常见不良反应为恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。

非对照性研究 3 中未发现其他特殊的药物不良反应。

转氨酶升高

在研究 1 和 2 中，转氨酶升高至少 3 倍正常值上限的情况，在贝达喹啉治疗组（11/102[10.8%]对 6/105[5.7%]）中比在安慰剂治疗组发生的更频繁。在研究 3 中，整个治疗期间 22/230[9.6%]患者的丙氨酸氨基转氨酶或者天冬氨酸氨基转氨酶是正常值上限的 3 倍或以上。

在研究 4 的治疗期间，40 周贝达喹啉治疗组 45/211 例（21%）、40 周阳性对照药组 45/202 例（22%）和 28 周含贝达喹啉治疗组 23/143 例（16%）受试者出现转氨酶升高至 ≥ 3 倍正常上限。

表 3 总结了研究 4 中 40 周贝达喹啉治疗组 ≥ 5% 患者（接受贝达喹啉联合其他抗分枝杆菌药）发生的选定不良反应。40 周贝达喹啉治疗组中，10% 或以上患者报告的最常见不良反应为 QTc 间期延长、恶心、呕吐、关节痛、转氨酶升高、腹痛、瘙痒、头晕、头痛、胸痛、皮疹、失眠、皮肤干燥和心悸。

在含贝达喹啉的 28 周治疗组（N = 143，贝达喹啉与其他抗分枝杆菌药物联用）中，最常见的选定不良反应（发生率大于 10%）为 QTc 间期延长（56%）、关节痛（55%）、恶心（43%）、呕吐（29%）、瘙痒（25%）、转氨酶升高（21%）、头晕（21%）、胸痛（17%）、腹痛（17%）、头痛（16%）、皮疹（12%）和咳血（11%）。

临床试验中死亡率组间不均衡

研究 1 中，与安慰剂治疗组相比，本品治疗组第 120 周的死亡风险存在统计学显著性差异[9/79（11.4%）与 2/81（2.5%），p 值 = 0.03，95% 置信区间[1.1%，18.2%]]。本品治疗组中 9 例死亡病例中的 5 例和安慰剂治疗组中的 2 例死亡病例与结核病有关。在本品治疗的 24 周期间出现 1 例死亡，剩余 8 例受试者末次服用本品至死亡的中位时间为 329 天。无法解释两组间的死亡差异，未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗结核药物的敏感性、HIV 状态或者疾病严重程度之间存在相关性。

在开放标签研究 3 中，6.9%（16/233）受试者死亡。研究者报告最普遍的死亡原因是肺结核（9 例）。

在研究 4 中，当初始治疗不耐受或无效时，最初分配至不含贝达喹啉的治疗方案的患者可以接受贝达喹啉作为挽救治疗。第 132 周时，观察到 40 周贝达喹啉治疗组 11/211 例（5.2%）患者和 40 周阳性对照组 8/202 例（4.0%）患者死亡。在 40 周斯耐瑞治疗组中，最常见的死亡原因与结核病相关（5 例患者）。在 40 周阳性对照组（包括 4/29 例接受包含贝达喹啉在内的挽救治疗的患者）中，最常见的死亡原因与呼吸系统疾病相关（例如，结核病、大叶性肺炎、HIV 阳性患者呼吸窘迫）。40 周贝达喹啉治疗组和 40 周阳性对照组间致死性不良反应比例的校正差异为 1.2%[95%CI（-2.8%；5.2%）]。第 132 周时，在 28 周贝达喹啉治疗组中，2/143 例（1.4%）患者死亡；其中 1 例与结核病相关。接受贝达喹啉治疗的患者的总体死亡率为 4.4%（17/383）。

青少年临床研究经验

本品的安全性评估基于一项在 15 例青少年患者中进行的单臂、开放性 II 期临床试验（C211）的第 24 周分析结果。此青少年队列设计要求入组 12 岁至＜ 18 岁（实际仅入组了 14 岁至＜ 18 岁的患者）、确诊或很可能患有至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者，患者接受本品（前 2 周 400 mg 每日 1 次，随后 22 周 200 mg 每周 3 次）联合背景治疗方案治疗（参见【临床试验】）。

最常见的药物不良反应是关节痛（6/15[40%]）、恶心（2/15[13%]）和腹痛（2/15[13%]）。在 15 名青少年患者中，本品治疗期间未发生死亡。观察到的实验室检查异常与成人相似。

禁忌

对本品和/或本品中任何成份过敏者禁用。

注意事项

1. QTc 间期延...登录

药理作用

1. 微生物学

作用机制：

富马酸贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌 ATP（5’-三磷酸腺苷）合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的，贝达喹啉通过结合该酶的亚基 c 发挥作用。

耐药性：

存在结核分枝杆菌对贝达喹啉产生耐药性的可能性。在结核分枝杆菌分离株中，atpE靶基因修饰和/或 MmpS5-MmpL5 外排泵（Rv0678突变）上调与贝达喹啉最低抑菌浓度（MIC）增加有关。临床前研究中产生的靶基因突变可导致贝达喹啉 MIC 升高 8-133 倍，使 MIC 范围达到 0.25-4 μg/mL。临床前和临床分离株已见外排泵突变，这些突变导致贝达喹啉 MIC 升高 2-8 倍，使 MIC 范围达到 0.25-0.5 μg/mL。

交叉耐药性：

在结核分枝杆菌分离株中，贝达喹啉的 MIC 至少增加了 4 倍，该增加与导致 MmpS5-MmpL5 外排泵上调的Rv0678基因突变有关。携带上述外排泵突变的分离株对氯法齐明的敏感度下降。如果氯法齐明为治疗方案的一部分，则应对贝达喹啉表型耐药的分离株进行氯法齐明交叉耐药试验。在研究 2、3 和 4 中，未发现基线时存在Rv0678突变与治疗结局之间具有明确关系。

抗菌活性：

在体外研究和临床感染中证明，富马酸贝达喹啉对结核分枝杆菌大多数分离株有效（参见【适应症】和【临床试验】）。

药敏试验：

应按照已发表的方法进行体外药敏试验，并应报告 MIC 值。然而，在临床研究（表 8）中没有发现 24 周和 76 周培养转化率与基线 MIC 间存在相关性，且目前还不能确定贝达喹啉的药敏试验解释标准。在评估治疗选择时应咨询耐药结核专家。

当采用 7H9 微量肉汤稀释法或琼脂法进行药敏试验时，应评估 0.008-2.0 μg/mL 的浓度范围。MIC 应为琼脂法或肉汤法中达到生长完全抑制的最低贝达喹啉浓度。所有测定都应在聚苯乙烯平板或试管中进行。不应使用 Lowenstein-Jensen（LJ）培养基进行药敏试验。贝达喹啉工作液应在二甲基亚砜中制备。大约每 mL 10⁵菌落形成单位的接种量用于液体和固体培养基。

研究 1 和 3 中受试者的基线结核分枝杆菌分离株的 MIC 和第 24 周痰培养转阴率以及研究 4 中 40 周富马酸贝达喹啉治疗组受试者的第 76 周痰培养转阴率分别见下表 8。根据现有数据，微生物学不良结局与基线贝达喹啉 MIC 之间无相关性。

研究 3 疗效人群中的 19 例患者获得了相同基因型分离株的成对贝达喹啉药敏试验结果（基线和基线后，所有结果均为第 24 周或以后结果）。这 19 例患者中有 12 例患者的基线后贝达喹啉 MIC 升高 ≥ 4 倍。对这 12 株基线后分离株中的 9 株进行了全基因组测序，未发现 ATP 合成酶操纵子突变。发现这 9 株均出现了Rv0678突变。12 例贝达喹啉 MIC 升高病例中有 11 例（11/12）分离株还显示氟喹诺酮类和/或二线注射类药物的 MIC 升高。

根据现有数据，贝达喹啉 MIC 升高 ≥ 4 倍的受试者（5/12）的应答率（第 120 周终点时的培养结果转阴）与贝达喹啉 MIC 升高<4 倍的受试者（3/7）相似。

在研究 4 的 40 周富马酸贝达喹啉治疗组中，获得了 mITT 人群 196 例患者中 30 例患者的成对分离株（基线和基线后，基因型相同）药敏试验（MIC）结果。在第 132 周，贝达喹啉 MIC 升高至 ≥ 4 倍的 5 例患者中的 3 例和增加至＜ 4 倍的 25 例患者中的 25 例发生了培养结果转阴。同样，在研究 4 的 28 周治疗组中，对于 mITT 人群 134 例患者中有成对分离株的 25 例患者，贝达喹啉 MIC 升高至 ≥ 4 倍的 4 例患者中有 2 例培养结果转阴，升高至＜ 4 倍的 21 例患者中有 20 例培养结果转阴。基于有限的数据，认为贝达喹啉 MIC 与微生物学结局之间无明确关系。

质量控制：

药敏试验规程要求使用实验室对照来监测和保证试验的准确度和精密度。使用标准贝达喹啉粉末进行的测定应提供表 9 所示的下列 MIC 值范围。

2. 药效动力学

贝达喹啉对结核分枝杆菌具有活性作用。其主要代谢物 M2 的人体平均暴露量（23%-31%）和抗分枝杆菌活性均较低（低 3-6 倍），因此认为 M2 对临床疗效无显著作用。然而，M2 血浆浓度与 QTc 间期延长有关。

心脏电生理学

在研究 1 中，富马酸贝达喹啉 24 周治疗期间 QTc 的最大平均增幅为 16ms，而安慰剂组为 6ms（第 18 周）。富马酸贝达喹啉治疗结束后，QTc 逐渐减小，在研究的第 60 周时，其平均值与安慰剂组相似。

在研究 4 中，第 2 周（即 2 周富马酸贝达喹啉负荷剂量治疗期结束）时，含富马酸贝达喹啉组的 QTc 间期较基线变化的均值为 22 ms（95% CI：19；24），含左氧氟沙星对照组亚组为 8ms（95% CI：2；13）。

在研究 4 中，在前 12 周内，含富马酸贝达喹啉组和不含富马酸贝达喹啉对照组的平均 QTc 间期较基线均有所延长，之后达到平台期。含富马酸贝达喹啉组和含左氧氟沙星对照组亚组中，QTc 间期较基线的最大平均延长时间分别为 35ms（95% CI：32-38 ms）和 28ms（95% CI：21-34ms）[参见【注意事项】和【药物相互作用】]。

【临床药理】

药代动力学

1. 概述

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物。贝达喹啉对结核分枝杆菌具有活性作用。其主要代谢物 M2 的人体平均暴露量（23%-31%）和抗分枝杆菌活性均较低（低 3-6 倍），因此认为 M2 对临床疗效无显著作用。然而，M2 血浆浓度与 QTc 间期延长有关。

药代动力学（PK）参数

表 4 以均值（SD）的形式总结了贝达喹啉在成人患者中的 PK 特征。

2. 特殊人群药代动力学

肝功能损害：400 mg 贝达喹啉单次给药于 8 例中度肝损害（Child Pugh B）的成人受试者之后，贝达喹啉和 M2 的平均暴露量（AUC_{672 h}）比健康成人降低约 20%。尚未在重度肝损害患者中对贝达喹啉进行研究（参见【注意事项】）。

肾功能损害：贝达喹啉主要在肾功能正常的成人患者中进行了研究。原型贝达喹啉的肾排泄量极少（ ≤ 0.001%）。

在对接受贝达喹啉 200 mg 每周 3 次治疗的成人结核患者进行的一项群体药代动力学分析中，未发现肌酐清除率可影响贝达喹啉的药代动力学参数。因此，预期轻度或中度肾损害不会对贝达喹啉的暴露量产生有临床意义的影响。但是，对重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者，因为肾功能障碍继发引起药物吸收、分布和代谢的变化可能导致贝达喹啉浓度升高。由于贝达喹啉与血浆蛋白之间的高度结合，不太可能通过血液透析或腹膜透析显著清除血浆中的贝达喹啉。

性别：在对接受贝达喹啉治疗的成人结核患者进行的一项群体药代动力学分析中，未观察到男性和女性的暴露量存在有临床意义的差异。

种族/种族划分：在对接受贝达喹啉治疗的成人患者进行的一项群体药代动力学分析中发现，黑人患者的贝达喹啉 AUC 比其他种族患者低 34%。临床试验中未发现黑种人中的较低暴露量导致疗效降低。

HIV 合并感染：基于部分黑人患者数据，贝达喹啉在 HIV 感染患者和无 HIV 感染患者中的暴露量相似。

老年患者：在 65 岁及以上结核患者中应用贝达喹啉的数据有限。

在对接受贝达喹啉治疗的成人结核患者进行的一项群体药代动力学分析中，未发现年龄影响贝达喹啉的药代动力学。在 5 例年龄为 65 至 69 岁的患者中，贝达喹啉的系统暴露量与其他患者相似。

儿科患者：在 15 例接受贝达喹啉（给药方案与成人相同，即前 2 周剂量为 400 mg 每日一次，之后 22 周剂量为 200 mg 每周 3 次）联合背景治疗方案治疗的青少年患者（14 岁至＜ 18 岁）中，贝达喹啉的药代动力学参数与成人相当；药代动力学参数总结请参见下文的表 5。在 14 岁至＜ 18 岁的青少年患者（38 kg-75 kg）中，体重对贝达喹啉的药代动力学无影响。

尚未评估贝达喹啉在＜ 14 岁或体重＜ 38 kg 的儿童患者中的药代动力学。

3. 药物相互作用研究

在体外，贝达喹啉不会显著抑制以下被检测的 CYP450 酶的活性：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A4/5 和 CYP4A，同时也不会诱导 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 或者 CYP3A4 的活性。

体外研究中，贝达喹啉是 CYP3A4 的底物，因此进行了以下的临床药物相互作用的研究。

临床研究

酮康唑：健康成人受试者中多剂量贝达喹啉（400 mg 每日 1 次共 14 天）与多剂量酮康唑（400 mg 每日 1 次共 4 天）的联合给药可使贝达喹啉的 AUC_{24 h}、C_max和 C_min分别增加 22%[90% CI（12，32）]、9%[90% CI（-2，21）]和 33%[90% CI（24，43）]。

克拉霉素：在健康成人中，稳态克拉霉素给药联合 100 mg 贝达喹啉单次给药使贝达喹啉暴露量（AUC_{240 h}）的均值[90% CI]增加了 14%[9%；19%]。

氯法齐明：在研究 3 中，氯法齐明和贝达喹啉（联合治疗方案的一种药物）长期联用最长 24 周后，贝达喹啉的暴露量未受到影响。

利福平：在一项对健康成人受试者进行的贝达喹啉单剂量 300 mg 和利福平多剂量（600 mg，每日 1 次共 21 天）药物相互作用研究中，贝达喹啉的 AUC 降低了 52%[90% CI（-57，-46）]。

抗菌药物：在健康成人受试者中将多剂量贝达喹啉 400 mg 每日 1 次与多剂量异烟肼/吡嗪酰胺（300 mg/2000 mg 每日 1 次）联合应用后，未导致贝达喹啉、异烟肼或吡嗪酰胺的 AUC 发生临床相关性改变。

在一项对成人患者进行的安慰剂对照临床研究中，未观察到联用贝达喹啉对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生明显影响。

洛匹那韦/利托那韦：在一项 400 mg 单剂量贝达喹啉与多剂量洛匹那韦（400 mg）/利托那韦（100 mg）每日 2 次共用药 24 天的健康成人药物相互作用研究中，贝达喹啉的 AUC 增加 22%[90% CI（11，34）]，而平均 C_max未受明显影响。在研究 4 中，合并 HIV 感染的患者接受贝达喹啉和洛匹那韦/利托那韦合并给药后，贝达喹啉的暴露量有所增加，估计第 24 周的平均 AUC_{168 h}增加了 68%[90% CI（29%；117%）]，第 40 周时增加了 72%[90% CI（32%；123%）]，这些数据是基于接受洛匹那韦/利托那韦治疗的 HIV 阳性黑种人患者（N＝16）与未接受洛匹那韦/利托那韦治疗的 HIV 阳性和阴性黑种人患者（N＝67）的对比结果[参见【药物相互作用】]。

奈韦拉平：HIV 感染成人患者中单剂量贝达喹啉 400 mg 与多剂量奈韦拉平 200 mg 每日 2 次共 4 周的联合给药未导致贝达喹啉暴露量发生临床相关性改变。在研究 4 中，在合并 HIV 感染的患者接受奈韦拉平和贝达喹啉（联合治疗方案中的一种药物）合用最长 40 周后，贝达喹啉暴露量（AUC_{168 h}）降低了 29%[90% CI（0；50%）]。

依法韦仑：在健康成人受试者中单剂量贝达喹啉 400 mg 与依法韦仑 600 mg 每日一次联合给药 27 天时，贝达喹啉 AUC_inf下降约 20%；贝达喹啉的_Cmax未改变。贝达喹啉的主要代谢产物（M2）的 AUC 和 C_max分别增加了 70% 和 80%。尚未评估贝达喹啉稳态给药后依法韦伦对贝达喹啉和 M2 的药代动力学影响。

临床试验

成人

研究 1（NCT00449644，阶段 2）是在新诊断痰涂片阳性、至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中开展的一项安慰剂对照、双盲、随机试验。患者随机接受贝达喹啉或安慰剂联合 5 种其他抗分枝杆菌药物（例如，乙硫异烟肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星和环丝氨酸/特立齐酮或其他备选）治疗共 18-24 个月或首次确认阴性培养后至少 12 个月。患者接受 24 周贝达喹啉给药（方式为前 2 周 400 mg，每日 1 次；接下来 22 周 200 mg，每周 3 次）或相同时间的安慰剂。总的来说，79 例患者随机接受了贝达喹啉治疗，81 例患者为安慰剂治疗。最终的评估在 120 周进行。

67 例随机接受贝达喹啉治疗的受试者和 66 例安慰剂治疗的受试者确诊为至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者（基于随机前的药敏试验结果，或病史如果无药敏试验结果），并纳入了疗效分析。人口统计学如下：研究人群中 64% 为男性，中位年龄为 33 岁，38% 为黑人，17% 为西班牙裔，11% 为白种人，11% 为亚洲人，24% 为其他人种；14% 为 HIV 阳性患者（中位 CD4 细胞计数 446 个细胞/µL）。大多数患者一侧肺内有空洞（62%）；20% 患者双侧肺内有空洞。

痰培养转阴时间的定义为治疗期间首次服用研究药物至连续两次痰培养结果阴性（两次痰培养间隔至少 25 天）中第一次的天数。在这项试验中，与安慰剂组相比，贝达喹啉治疗组在第 24 周痰培养转阴时间减少且痰培养转阴率增加。贝达喹啉治疗组的痰培养转阴中位时间为 83 天，安慰剂组为 125 天。表 6 显示的是第 24 周和 120 周时痰培养转化的患者的比例。

研究 2（NCT00449644，阶段 1）是与研究 1 设计类似的一个较小规模的安慰剂对照研究，但本品或安慰剂仅使用 8 周，而不是 24 周。患者随机接受本品联合其他药物[本品治疗组]（n = 23）或安慰剂联合其他药物（安慰剂治疗组）（n = 24），治疗至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核。根据随机分组前得到的患者基线时的结核分枝杆菌分离株，21 名随机纳入本品治疗组的患者和 23 名随机纳入安慰剂组的患者被确诊为至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核。与安慰剂组相比，本品治疗组在第 8 周痰培养转阴时间缩短且痰培养转阴率增加。在第 8 周和第 24 周，两组痰培养转阴率差异分别为 38.9%[95% CI：（12.3%，63.1），p 值：0.004]和 15.7%[95% CI：（-11.9%，41.9%），p 值：0.32]。

研究 3（NCT00910871）是一项在 233 例痰涂片阳性（筛查前 6 个月内）的至少对利福平和异烟肼耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者（包括对二线注射类药物或氟喹诺酮类药物耐药的患者）中开展的 IIb 期、非对照研究，旨在评价贝达喹啉作为个性化治疗方案的一部分的安全性、耐受性和疗效。患者接受贝达喹啉和其他抗分枝杆菌药物联合治疗 24 周。贝达喹啉 24 周治疗完成后，所有患者会按照全国结核病防治规划（NTP）的治疗指南继续接受背景治疗。最终评估在第 120 周进行。第 120 周时贝达喹啉的治疗应答情况与研究 1 大体一致。

研究 4（NCT02409290）是一项 III 期、开放标签、多中心、阳性对照、随机试验，在痰涂片阳性的至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的结核病患者中评价贝达喹啉与其他口服抗结核药物联合给药 40 周的有效性和安全性。排除筛选时已知结核分枝杆菌菌株对二线注射类药物或氟喹诺酮类药物耐药的患者。当随机化后基线分离株的表型药敏试验显示对二线注射类药物或氟喹诺酮类药物耐药时，这些患者仍继续参加研究，但是显示同时对二线注射类药物和氟喹诺酮类药物耐药的患者终止研究。

患者被随机分配至四个治疗组之一：

A 组（N＝32），按照 2011 年 WHO 治疗指南在当地使用的治疗方案，建议的治疗时间为 20 个月

B 组（N＝202），莫西沙星（N = 140）或左氧氟沙星（N = 62）、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成的 40 周对照治疗，在前 16 周辅以注射用卡那霉素、高剂量异烟肼和丙硫异烟胺（强化期）

C 组（N＝211），贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成的 40 周全口服治疗，前 16 周辅以高剂量异烟肼和丙硫异烟胺（强化期）

D 组（N＝143），贝达喹啉、左氧氟沙星、氯法齐明和吡嗪酰胺组成的 28 周治疗，在前 8 周辅以注射用卡那霉素和较高剂量的异烟肼（强化期）

贝达喹啉在前 2 周的剂量为 400 mg 每日一次，随后 38 周（C 组）或 26 周（D 组）剂量为 200 mg 每周 3 次。

对所有患者进行随访直至第 132 周研究结束。在研究开展期间，由于结核病标准治疗发生变化，A 组和 D 组的患者入组被停止。已随机分配至这些研究组的患者将完成分配的治疗和随访。

主要研究目的是评估第 76 周时使用治疗方案 C 获得良好疗效结局的受试者比例是否非劣效于治疗方案 B。

主要疗效结局是第 76 周获得良好结局的患者比例。第 76 周的良好结局定义为：最后 2 次连续痰培养结果为阴性且无不良结局。第 76 周的不良结局定义为：涵盖临床和微生物学两方面的复合终点，如结核病治疗变化、全因死亡、最后 2 次痰培养结果中至少 1 次为阳性，或在第 76 周窗口期内无培养结果。如果治疗失败、疾病复发或分配的治疗产生严重毒性，则根据研究者的判断提供可包括贝达喹啉在内的挽救治疗。

改良意向治疗人群（mITT）为主要疗效人群，包括所有根据药敏结果（随机化前检测）确定至少对利福平耐药且对二线注射类药物和氟喹诺酮类药物均不耐药的结核分枝杆菌痰培养阳性随机化患者。C 组和 B 组分别共有 196 例和 187 例患者被纳入 mITT 人群。总体而言，在两个治疗组中，62% 为男性，中位年龄为 33 岁，47% 为亚洲人，34% 为黑种人，19% 为白种人，14% 为 HIV 合并感染者。大多数患者（74%）有肺空洞，C 组和 B 组分别有 63% 和 47% 的患者有多个肺空洞。C 组和 B 组的结核分枝杆菌基线耐药特征如下：14% 对利福平耐药，而对异烟肼敏感；75% 对利福平和异烟肼耐药；10% 对利福平、异烟肼和二线注射类药物或氟喹诺酮耐药。

对于第 76 周后的疗效分析，计划在末例入组患者达到第 96 周研究时停止数据采集。因此，长期疗效数据包括所有患者截至至少第 96 周的数据，C 组 146 例（74.5%，共 196 例）患者和 B 组 145 例（77.5%，共 187 例）患者截至第 132 周的数据。

表 7 显示了研究 4 中第 76 周和第 132 周时良好结局和不良结局的结果。

青少年（12 岁至＜ 18 岁）

TMC207-C211 是一项单臂、开放性青少年临床试验，旨在评价本品联合背景治疗方案在 12 岁至＜ 18 岁确诊或很可能患有至少对利福平耐药的结核分枝杆菌引起的肺结核患者中的药代动力学、安全性和耐受性。该研究入组了 15 例 14 岁至＜ 18 岁患者。患者中位年龄为 16 岁，80% 为女性，53% 为黑种人，33% 为白种人，13% 为亚洲人。该研究未入组 12 至＜ 14 岁的患者。本品的给药方案为：前 2 周 400 mg 每日 1 次，之后 22 周 200 mg 每周 3 次。

在基线培养阳性的至少对利福平耐药的肺结核患者亚组中，贝达喹啉治疗的第 24 周培养转阴率为 75.0%（6/8）。

毒理研究

遗传毒性

贝达喹啉 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

富马酸贝达喹啉在人体临床暴露量约 2 倍的剂量（以 AUC 计）下，对雄性和雌性大鼠生育力未见影响。母体大鼠给予贝达喹啉，F1 代大鼠在宫内暴露于人体临床暴露量约 2 倍的剂量时，未见对 F1 代动物的性成熟、交配性能或生育力的影响。

妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）给予贝达喹啉 5、15、45 mg/kg（以 AUC 计，分别约为临床剂量的 0.7、2、6 倍），妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6 天至第 19 天）给予贝达喹啉 10、30、100 mg/kg（以 AUC 计，分别约为临床剂量的 0.05、0.2、1.5 倍），在大鼠或兔中未见胚胎毒性。

致癌性

在大鼠中，贝达喹啉在 10 mg/kg/天的最大耐受剂量下，未见致癌性。大鼠在该剂量下的暴露量（AUC）为临床试验中成人受试者暴露量的 1 到 2 倍。

其他毒性

贝达喹啉是一种阳离子、两亲性药物，可诱导动物发生磷脂质病（几乎所有剂量组，甚至在非常短时间暴露之后），主要发生于单核巨噬细胞系统（MPS）细胞中。受试的所有种属均出现色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞的药物相关性增加，主要出现于淋巴结、脾脏、肺、肝脏、胃、骨骼肌、胰腺和/或子宫中。给药结束后，这些改变缓慢恢复。最高剂量下，一些种属中观察到肌肉变性。例如，以接近于临床暴露量的剂量（以 AUC 计）给药 26 周之后，大鼠的横膈、食道、四头肌和舌受到影响。在 12 周停药恢复期之后未观察到上述改变，且在相同剂量每两周给药 1 次的大鼠中也未观察到上述改变。还观察到胃底粘膜变性、肝细胞肥大和胰腺炎。

上市许可持有人

Janssen-Cilag International NV

生产企业

Recipharm Pharmaservices Private Limited

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