右佐匹克隆片（迪沙）

1 mg

用于治疗失眠。

本品禁用于已知对右佐匹克隆过敏者。过敏反应包括过敏和类过敏反应（见【注意事项】）。

对本品及其成分过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

服用右佐匹克隆后曾发生复杂睡眠行为的患者禁用（见【注意事项】）。

右佐匹克隆是一种非苯二氮䓬类催眠药。右佐匹克隆催眠的作用机制尚不清楚，但可能与其与结合区在苯二氮䓬受体附近或与苯二氮䓬受体变构耦合的 GABA 受体复合物的相互作用有关。

对健康志愿者（成人及老人）及肝脏或肾脏疾病患者进行了右佐匹克隆的药代动力学研究。健康受试者，单剂量最高达到 7.5 mg，1 日 1 次，连续给药 7 天，随后连续剂量分别为 1、3 和 6 mg，考察本品的药代动力学特征。本品可被快速吸收，血药浓度约在 1 小时达到峰值（tmax），终末半衰期（t1/2）为 6 小时，健康成人连续服用右佐匹克隆不蓄积，1-6 mg 剂量范围时，药物的暴露量与剂量呈线性关系。

吸收与分布

口服后本品快速吸收。口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低，为 52%-59%。红细胞非选择性吸收。

代谢

口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血浆代谢物为 N-氧化右佐匹克隆与 N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与 GABA 受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与 GABA 受体结合不紧密。体外研究显示，右佐匹克隆代谢与 CYP3A4、CYP2E1 相关。右佐匹克隆对低温储藏肝细胞中的 CYP450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 未显示抑制作用。

消除

口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期约为 6 小时。口服消旋佐匹克隆，约 75% 的剂量以代谢物的形式经尿液排泄。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，经尿液排泄的原型药物小于口服剂量的 10%。

食物的影响

健康成人服用高脂食物后，口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax 降低 21%，tmax 延迟 1 小时。半衰期未发生变化，约为 6 小时。若在餐时或高脂/过量饮食后，立即给予右佐匹克隆，其对睡眠潜伏期的作用可能降低。

特殊人群用药

年龄

与非老年的成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加了 41%，半衰期略有延长，约为 9 小时，Cmax 未发生明显变化。因此，老年患者用药剂量不应超过 2 mg。

性别

男性与女性的药代动力学参数相似。

种族

对右佐匹克隆的 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。

肝损伤

在 16 例健康志愿者及 8 例轻度、中度、重度肝病患者进行了对服用 2 mg 右佐匹克隆后的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，C_max与 t_max未发生变化。轻度至中度肝损伤患者无需调整剂量。严重肝损伤患者应适当减低剂量。肝功能不全患者应慎用右佐匹克隆。

肾损伤

24 例轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。肾损伤患者的 AUC 和 Cmax 与健康受试者相似。右佐匹克隆仅有小于 10% 的口服剂量通过尿液代谢，因此肾损伤患者无需调整剂量。

药物相互作用

右佐匹克隆通过 CYP3A4 与 CYP2E1 进行氧化与去甲基化代谢。右佐匹克隆与帕罗西汀之间的药代动力学和药效学不存在相互作用。当右佐匹克隆和奥氮平合并用药时，两者药代动力学没有影响，但在精神运动功能的测量上存在药效学影响。右佐匹克隆联合劳拉西泮使用时，两者的 C_max降低 22%。当右佐匹克隆 3 mg 与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑 400 mg/日，连续 5 天合并用药后，右佐匹克隆的总暴露量上升了 2.2 倍。Cmax 和 t1/2 分别上升 1.4 倍、延长 1.3 倍。推测右佐匹克隆不改变经普通 CYP450 酶代谢的药物消除。

帕罗西汀：单剂量右佐匹克隆与帕罗西汀合并用药时，两者的药代动力学和药效学不存在相互作用。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。

劳拉西泮：单剂量右佐匹克隆与劳拉西泮合用时，药效及药代动力学无临床相关性影响。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。

治疗指数窄的药物

地高辛：首日服用地高辛 0.5 mg/次，2 次天，然后 0.25 mg/天，持续 6 天，不影响单剂量 3 mg 右佐匹克隆的药代动力学。

华法林：右佐匹克隆，3 mg/天，连续服用 5 天，不影响（R）与（S）华法林的药代动力学参数；单剂量口服华法林 25 mg，亦不影响右佐匹克隆的药效学。

血浆蛋白结合力强的药物

右佐匹克隆血浆蛋白结合率较低（52% -59%）。因此推测蛋白结合率的改变不会对本品的分布存在影响。患者服用蛋白结合力强的药物，同时服用 3 mg 右佐匹克隆，两者的游离血药浓度不会发生改变。

遗传毒性

右佐匹克隆哺乳动物细胞体外试验（小鼠淋巴瘤细胞试验和 CHO 细胞染色体畸变试验）结果为阳性，Ames 试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。

右佐匹克隆代谢产物（S）-N-脱甲基-佐匹克隆的体外哺乳动物细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames 试验、小鼠体内骨髓染色体畸变和微核试验结果为阴性。

生殖毒性

在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆剂量分别达 45 mg/kg，180 mg/kg/天， 两种性别大鼠的生育力均降低，雌雄大鼠均给予高剂量时，雌鼠未发生妊娠；在雌鼠中，高剂量时动情周期异常率增加；在雄鼠中，高、中剂量时精子数量与活力下降、形态异常精子数增加。对生育力的未见不良影响剂量为 5 mg/kg 天，按 mg/m²折算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）3 mg 天的 16 倍。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠与兔在器官发生期分别经口给予右佐匹克隆（大鼠给药剂量为 62.5、125、250 mg/kg，免给药剂量为 4 、8、16 mg/kg），未见致畸性。在大鼠中，高、中剂量组出现胎仔重量降低、骨骼变异和/或骨化延迟发生率增加，对胚胎-胎仔发育的未见不良影响的剂量为 62.5 mg/kg/天，按 mg/m²折算相当于 MRHD 的 200 倍。在兔中，未见对胚胎-胎仔发育的影响，高剂量按 mg/m²折算，约相当于 MRHD 的 100 倍。

在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠期与哺乳期经口给予右佐匹克隆 60、120、180 mg/kg 天，各剂量组可见着床后丢失增加，幼仔出生后体重与存活率降低，幼仔惊吓反应增强，低剂量 60 mg/kg/天按 mg/ m²折算约相当于 MRHD 的 200 倍；未见对子代其他发育指标或生殖功能的影响。

致癌性

大鼠致癌性试验中，雄性、雌性大鼠分别经口给予右佐匹克隆 97 周、104 周，未见肿瘤发生率增加，最高剂量（16 mg/kg/天）下的右佐匹克隆血浆水平（AUC）约为 MRHD 下血浆水平的 80 倍（雌鼠）和 20 倍（雄鼠）。但是，在一项大鼠经口给予消旋佐匹克隆（1、10、100 mg/kg/天）的 2 年致癌性试验中，高剂量可引起乳腺癌（雌鼠），甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌（雄鼠）发生率增加，该剂量下右佐匹克隆血浆水平约为 MRHD 下血浆水平的 150 倍（雌鼠）和 70 倍（雄鼠）。乳腺癌发生率增加的机制尚不清楚。甲状腺肿瘤的发生率增加被认为是继发于循环中甲状腺激素代谢增加的 TSH 水平升高所致，该机制被认为与人类无相关性。

小鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予消旋佐匹克隆 1、10、100 mg/kg/天，高剂量可引起肺癌和癌加腺瘤（雌鼠），皮肤纤维瘤与肉瘤（雄鼠）发生率增加。皮肤肿瘤是由于动物攻击行为引起的皮肤损伤所致，该机制与人类无相关性。在一项右佐匹克隆小鼠致癌性试验中，右佐匹克隆经口给药剂量达 100 mg/kg/天，尽管该试验未达到最大耐受剂量并因此无法对致癌性潜力进行全面评估，但是在产生右佐匹克隆血浆水平约为 MRHD 下所产生血浆水平的 90 倍（且达到了上述消旋体试验中暴露量的 12 倍）的剂量时，末见肺脏与皮肤肿瘤发生率增加。

见 p53转基因小鼠试验中，右佐匹克隆经口给药剂量达到 300mg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。