注射用膦甲酸钠（宏远药业）

0.64 g（CNa₃O₅P 计）

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒 1 型和 2 型（ HSV-1 和 HSV-2）等疱疹病毒的复制。在不影响细胞 DNA 聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性 DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。瞵甲酸钠不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在体外对 HSV TK 缺失突变株和 CMV UL97 突变株有活性。所以，耐阿昔洛韦的 HSV 株或耐更昔洛韦的 CMV 株可能会对膦甲酸钠敏感。但是，伴有 DNA 聚合酶改变的耐阿昔洛韦和更昔洛韦突变株可能也耐膦甲酸钠。在体外试验中，将膦甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性增强。

据资料报道，在美国对肾功能正常患者以 60 mg/kg/次剂最进行间歇静滴治疗（每 8 小时一次）的二个临床研究表明：首次用药后 C_max分别为 573μM 和 445μM，C_min分别为 28μM 和 88μM；使用至第 14 或 15 天的 C_max分别为 579μM 和 517μM， C_min分别为 110μM 和 105μM：血浆平均清除率分别为 178±48 mL/分和 130±44 mL/分。对接受间歇滴注者第 1 或第 3 天的研究提示平均血浆半衰期约 3 小时，给药量的 80-90% 以原形由尿排出。本品能进入患者脑脊液，脑脊液中药物浓度与患者的血脑屏障缺陷程度相关。本品可以蓄积在人的骨中，但蓄积程度尚未确定。

重复给药毒性：大鼠连续腹腔注射本品 90 天，剂量分别为 200、400、 800 mg/kg/日，犬连续静脉滴注本品 90 天，剂量分别为 60、120 mg/kg/日。结果显示，大鼠和犬的无毒性反应剂量分别为 200 和 60 mg/kg/日，毒性靶器官为肾脏，毒性反应表现为：部分大鼠肾曲小管有伊红色物质，部分犬出现恶心、呕吐、厌食等消化道症状，尿蛋白阳性，肾灶性间质炎和肾皮质曲管上皮细胞轻度变性。

遗传毒性：当膦甲酸钠浓度大于 0.5 μg/mL 时，在 BALB/3T3 体外转化试验中表现出基因毒性作用。当膦甲酸钠浓度为 1000 μg/mL 时，在姊妹染色体互变试验中可见染色体畸变率增加。在小鼠体内试中，膦甲酸钠高剂量（350 mg/kg，以 AUC 计，其暴露量与临床预期值相当）可引起微核多染红细胞数增加。

生殖毒性：瞵甲酸钠对大鼠的生育力和一般生殖行为未见不良影响。大鼠的围产期毒性试验结果阴性。但在以上试验中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推断其临床暴露水平下对人体生育力的潜在影响。雌性大鼠在交配前及交配期间、妊娠期间和产后 2l 天内皮下注射膦甲酸钠，剂量达 75 mg/kg/日时，可引起仔鼠骨骼异常数目轻度增加（＜5%）。在妊娠期间，家兔皮下注射膦甲酸钠 75 mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸钠 150 mg/kg/日（以 AUC 计，其暴露量分别约相当人体每日最大暴露量的 1/3 和 1/8），可使胎仔骨骼畸形/变异的发生率增加。上述动物研究尚不足以判断女性患者在膦甲酸的临床暴露量下的潜在致畸作用。尚不清楚膦甲酸钠是否从人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠给予膦甲酸钠 75 mg/kg 时，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸钠浓度是其血药峰浓度的 3 倍。

致癌性：对大鼠和小鼠进行了经口给药 500 mg/kg/日和 250 mg/kg/日的致癌性研究。以 AUC 计算，其血浆药物暴露量分别为人体最大推荐剂量时的 1/3 和 1/5 时，未见致瘤作用。未禁食啮齿动物经口给的生物利用度 ＜ 20%。