卡格列净片（赛力平）

0.1 g（按 C₂₄H₂₅FO₅S 计）

据国外文献报道： 

在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应： 

● 下肢截肢（参见【注意事项】）。 

● 低血压（参见【注意事项】）。 

● 酮症酸中毒（参见【注意事项】）。 

● 急性肾损伤（参见【注意事项】）。 

● 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见【注意事项】）。 

● 与联用胰岛素或胰岛素促泌剂相关的低血糖（参见【注意事项】）。 

● 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）（参见【注意事项】）。 

● 生殖器真菌感染（参见【注意事项】）。 

● 过敏反应（参见【注意事项】）。 

● 骨折（参见【注意事项】）。 

临床试验数据

由于开展临床试验的条件各异，一项临床试验中的不良反应发生率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。 

血糖控制安慰剂对照试验汇总 

表 1 中的数据来自 4 项 26 周安慰剂对照试验。在一项试验中，卡格列净用作单药治疗药物；在其他 3 项试验中，卡格列净用作联合治疗。这些数据反映了 1667 例患者的卡格列净暴露情况以及 24 周的平均卡格列净暴露时间。患者接受卡格列净 100 mg（N = 833）、卡格列净 300 mg（N = 834）或安慰剂（N = 646）每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为 56 岁，2% 的患者超过 75 岁。人群中有 50% 为男性，72% 为高加索人，12% 为亚裔，5% 为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为 7.3 年，平均 HbA_1C为 8.0%，有 20% 有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均 eGFR 为 88 mL/min/1.73m²）。 

表 1 列出了与卡格列净有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用卡格列净比使用安慰剂更常发生，接受卡格列净 100 mg 或卡格列净 300 mg 治疗的患者中至少 2% 患者发生的不良反应。

在卡格列净 100 mg（1.8%）和卡格列净 300 mg 治疗组（1.7%）比安慰剂组（0.8%）也更常报告腹痛。

糖尿病肾病的安慰剂对照试验

在参加 CREDENCE（一项在 2 型糖尿病合并白蛋白尿>300 mg/天的糖尿病肾病患者中进行的研究）的患者中评价了卡格列净的不良反应发生率。这些数据反映了 2201 例患者的卡格列净暴露情况以及 137 周的卡格列净平均暴露时间。 

CREDENCE（一项在合并糖尿病肾病的 2 型糖尿病患者中进行的结局研究，平均随访时间为 2.6 年）中卡格列净 100 mg 组和安慰剂组相比，下肢截肢率分别为 12.3 vs11.2 起事件每 1000 患者-年。 

CREDENCE 中卡格列净 100 mg 组和安慰剂组每 100 随访患者-年的糖尿病酮症酸中毒（DKA）裁定事件发生率分别为 0.21（0.5%，12/2，200）和 0.03（0.1%，2/2，197）每 100 患者-年（参见【注意事项】）。CREDENCE 中卡格列净 100 mg 组和安慰剂组急性肾损伤的发生率相似（参见【注意事项】）。 

CREDENCE 中卡格列净 100 mg 组和安慰剂组低血压的发生率分别为 2.8% 和 1.5%（参见【注意事项】）。 

血糖控制和心血管结局的安慰剂和阳性对照试验汇总

在参加安慰剂和阳性对照试验的患者中以及两项心血管试验（CANVAS 和 CANVAS-R）的整合分析中评价了卡格列净不良反应的发生率。 

汇总的 8 项临床试验中（呈现了 6177 例患者的卡格列净暴露情况）观察到的常见不良反应类型和频率与表 1 中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与卡格列净有关的不良反应还包括疲劳（对照组为 1.8%，卡格列净 100 mg 组为 2.2%，卡格列净 300 mg 组为 2.0%）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为 0.6%，卡格列净 100 mg 组为 0.7%，卡格列净 300 mg 组为 1.1%）。 

汇总的 8 项临床试验的数据显示，对照药组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为 0.1%、0.2% 和 0.1%。 

汇总的 8 项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中分别为 3.0%、3.8% 和 4.2%。5 例患者出现了与卡格列净治疗相关的严重过敏反应，其中包括 4 例荨麻疹及 1 例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在卡格列净暴露几小时内。这些患者中，有 2 例患者停止使用卡格列净。1 例荨麻疹患者在再次开始卡格列净治疗后复发。 

光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中分别为 0.1%、0.2% 和 0.2%。 

卡格列净比对照药物组更常见的其他不良反应包括： 

下肢截肢

在两项针对既往有心血管疾病（CVD）史或 CVD 危险因素的 2 型糖尿病患者的随机、安慰剂对照试验（CANVAS 和 CANVAS-R）中，观察到和安慰剂组比服用卡格列净后下肢截肢的风险升高（CANVAS：5.9vs2.8 例/1000 患者-年；CANVAS-R：7.5 vs 4.2 例/1000 患者-年）。CANVAS 和 CANVAS-R 患者的平均随访时间分别为 5.7 和 2.1 年。CANVAS 和 CANVAS-R 的截肢数据请分别见表 2 和表 3（参见【注意事项】）。

肾细胞癌 

在 CANVAS 试验中（平均随访时间为 5.7 年），安慰剂组和卡格列净组的肾细胞癌发生率分别为 0.15%（2/1331）和 0.29%（8/2716），其中排除了随访时间少于 6 个月、治疗时间少于 90 天或有肾细胞癌病史的患者。由于病例数量有限，无法确定与卡格列净的因果关系。 

血容量不足相关的不良反应

卡格列净会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在血糖控制临床试验中，用卡格列净治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在卡格列净 300 mg 剂量组的患者中观察到了发生率升高。在这些试验中引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR 为 30 至<60 mL/min/1.73m²）以及年龄达到或超过 75 岁（参见表 4、【用法用量】、【注意事项】和【老年用药】）。

在汇总的 9 项临床试验中，卡格列净的平均暴露时间为 85 周，对照组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组发生跌倒的患者比例分别为 1.3%、1.5% 和 2.1%。观察到患者在使用卡格列净治疗的最初几周内发生跌倒的风险更高。 

生殖器真菌感染

在 4 项安慰剂对照血糖控制临床试验的汇总分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外阴阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎）在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组的发生率分别为 2.8%、10.46% 和 11.46%。有生殖器真菌感染史的患者接受卡格列净治疗时更易于出现生殖器真菌感染。既往发生过生殖器真菌感染的女性接受卡格列净治疗时更易引起复发，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和卡格列净组分别为 0% 和 0.7%（参见【注意事项】）。 

在 4 项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龟头炎、包皮龟头炎）在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组的发生率分别为 0.7%、4.2%、和 3.8%。男性生殖器真菌感染更常发生在未进行包皮环切的男性中，及既往有龟头炎或包皮龟头炎病史的男性中。与对照药物组相比，既往发生过生殖器真菌感染的男性接受卡格列净治疗时更易发生复发感染（卡格列净组占 22%，安慰剂组没有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和卡格列净组分别为 0% 和 0.5%。 

在 8 项评估血糖控制的随机试验的汇总分析中，未进行包皮环切的患者接受卡格列净治疗时有 0.3% 报告了包茎，其中 0.2% 需要进行包皮环切来治疗包茎（参见【注意事项】）。 

低血糖

在所有血糖控制试验中，低血糖定义为：被记录为生化低血糖（等于或小于 70 mg/dL 的任何血糖值）的任何事件，不管症状如何。 

重度低血糖定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否已获得生化记录的低血糖值）。在个别血糖控制临床试验中，卡格列净与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖的发生率会升高（参见表 5 和【注意事项】）。

骨折 

在 CANVAS 临床试验中，经证实的骨折发生率在对照组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中分别为 1.09、1.59 和 1.79 起事件每 100 患者随访年。在治疗的最初 26 周内存在明显不均衡的骨折分布，并且维持至研究结束。骨折多为低创性骨折（例如平地跌倒）和累及上肢及下肢远端骨折（参见【注意事项】）。 

实验室和影像学检查

血清肌酐升高和 eGFR 降低

开始卡格列净治疗会导致血清肌酐升高和 eGFR 降低。在中度肾损害患者中，血清肌酐升高一般不超过 0.2 mg/dL，发生在开始治疗的前 6 周内，之后保持稳定水平。如不符合此升高模式，应尽快进一步评估，以排除急性肾损伤的可能性（参见【注意事项】和【药理毒理】）。对 eGFR 的急性效应在治疗终止后逆转，这表明急性血流动力学变化可能在卡格列净治疗期间观察到的肾功能变化中发挥作用。 

血清钾升高 

在汇总的参加血糖控制试验中度肾功能受损患者（eGFR 为 45 至低于 60 mL/min/1.73m²）（N = 723）中，血钾升高超过 5.4mEq/L 且较基线值变化超过 15% 的患者人数在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中所占的百分比分别为 5.3%、5.0% 和 8.8%。重度血钾升高（即，达到或超过 6.5mEq/L）的患者人数在安慰剂组中占 0.4%，在卡格列净 100 mg 组中没有，在卡格列净 300 mg 组中占 1.3%。 

在这些患者中，血钾升高更常见于基线时就出现血钾升高的患者。在有中度肾功能损伤的患者中，约有 84% 当时正在使用可干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（参见【注意事项】）。 

在 CREDENCE 研究中，与安慰剂组相比，卡格列净 100 mg 组未观察到血钾差异、高钾血症不良事件没有增加、血清钾没有绝对（>6.5mEq/L）或相对（>正常上限且较基线升高>15%）升高。 

血清镁增加 

在卡格列净开始治疗的早期阶段（6 周内）观察到了剂量相关的血清镁增加，并在这个治疗过程中持续升高。在 4 项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清镁水平变化的平均百分比在卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组分别为 8.1% 和 9.3%，而安慰剂组为-0.6%。在中度肾损害患者的试验中，血清镁水平在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组分别增加 0.2%、9.2% 和 14.8%。 

血清磷增加

在卡格列净治疗中观察到了剂量相关的血清磷增加。在 4 项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清磷水平变化的平均百分比在卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组分别为 3.6% 和 5.1%，安慰剂组为 1.5%。在中度肾损害患者的试验中，平均血清磷水平在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组中分别增加 1.2%、5.0% 和 9.3%。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）升高 

在 4 项血糖控制安慰剂对照试验的汇总分析中，在卡格列净治疗的患者中观察到了剂量相关的 LDL-C 增加。与安慰剂组相比，卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组 LDL-C 较基线的平均变化（百分数变化）分别为 4.4 mg/dL（4.5%）和 8.2 mg/dL（8.0%）。所有治疗组中的平均基线 LDL-C 水平范围为 104 至 110 mg/dL。 

卡格列净治疗时观察到剂量相关非 HDL-C 升高。与安慰剂组相比，卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组非 HDL-C 较基线的平均变化（百分数变化）分别为 2.1 mg/dL（1.5%）和 5.1 mg/dL（3.6%）。所有治疗组中的平均基线非 HDL-C 水平范围为 140 至 147 mg/dL。 

血红蛋白升高

在 4 项血糖控制安慰剂对照试验的汇总分析中，血红蛋白较基线的平均变化（百分数变化）：安慰剂组为-0.18 g/dL（-1.1%），卡格列净 100 mg 组为 0.47 g/dL（3.5%），卡格列净 300 mg 组为 0.51 g/dL（3.8%）。所有治疗组中的平均基线血红蛋白水平约为 14.1 g/dL。在治疗结束时，血红蛋白水平高于正常值上限的患者数量在安慰剂组、卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组所占的百分比分别为 0.8%、4.0% 和 2.7%。 

骨密度降低

一项在 714 例老年患者（平均年龄 64 岁）中进行的临床试验中，使用双能 X 光吸收法对骨密度（BMD）的降低情况进行了测量。在 2 年时间内，与安慰剂组相比，卡格列净 100 mg 组和卡格列净 300 mg 组全髋关节 BMD 分别降低了 0.9% 和 1.2%，腰椎 BMD 分别降低了 0.3% 和 0.7%。此外，与安慰剂组相比，这两个剂量组的股骨颈 BMD 均降低了 0.1%，卡格列净 300 mg 组的前臂远端 BMD 降低了 0.4%，而卡格列净 100 mg 组的前臂远端 BMD 无变化。 

上市后经验 

在卡格列净批准后使用期间发现了其他不良反应。因为这些不良反应均来自于自发报告且报告的人群规模不确定，所以通常不能准确估计其发生率，也不能确定其与药物暴露的因果关系。 

● 酮症酸中毒 

● 急性肾损伤 

● 过敏反应、血管性水肿 

● 尿脓毒症和肾盂肾炎 

● 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

对本品严重过敏反应的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见【注意事项】）。 

重度肾损害（eGFR 低于 30 mL/min/1.73m²）、终末期肾脏病（ESRD）或正在接受透析的患者（参见【注意事项】、【用法用量】）。

卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的 SGLT2 进行重吸收，卡格列净通过抑制 SGLT2 减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈（RT_G），增加尿糖排泄，从而降低血糖。 

卡格列净通过阻断 SGLT2 依赖的葡萄糖和钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这被认为可以增加管球反馈并降低肾小球内压。

据国外文献报道： 

在健康受试者和 2 型糖尿病患者中卡格列净的药代动力学相似。单次口服卡格列净 100 mg 和 300 mg 后 1-2 小时，到达卡格列净血药峰浓度（中位 T_max）。从 50 mg 至 300 mg，卡格列净血浆 C_max和 AUC 随剂量成比例增加。100 mg 和 300 mg 剂量表观终末半衰期（t_1/2）分别为 10.6 小时和 13.1 小时。卡格列净 100 mg 和 300 mg 每天一次给药 4-5 天后达到稳态。卡格列净药代动力学非时间依赖性，100 mg 和 300 mg 多次给药后在血浆蓄积达到 36%。 

吸收

卡格列净平均绝对口服生物利用度约为 65%。高脂饮食对卡格列净的药代动力学无影响；因此，卡格列净可在进食或不进食情况下服用。但由于肠道葡萄糖吸收的延缓可能降低餐后血糖波动，最好在每天第一餐的餐前服用（参见【用法用量】）。 

分布

健康受试者单次静脉给药后卡格列净的平均稳态分布容积为 83.5L，表明其组织分布广泛。卡格列净与血浆蛋白广泛结合（99%），主要与白蛋白结合。蛋白结合不依赖于卡格列净的血药浓度。肾或肝损害患者体内血浆蛋白结合的变化无意义。 

代谢

O-葡萄糖醛酸化为卡格列净的主要代谢消除途径，主要经由 UGT1A9 和 UGT2B4 进行葡萄糖醛酸化生成两种无活性的 O-葡萄糖醛酸代谢物。 

CYP3A4 介导的卡格列净（氧化）代谢在人体中所占比重较小（约 7%）。 

排泄

健康受试者单次口服[¹⁴C]标记的卡格列净后，从粪便中回收的卡格列净原形药、羟基代谢物和 O-葡萄糖醛酸代谢物分别占所服用放射性药物剂量的 41.5%、7.0% 和 3.2%。卡格列净的肝肠循环可忽略不计。 

所服用的放射性药物剂量的约 33% 经尿液排泄，主要形式为 O-葡萄糖醛酸代谢物（30.5%）。尿液中排泄的原形药物不足 1%。卡格列净 100 mg 和 300 mg 的肾清除率变化范围为 1.30 至 1.55 mL/min。 

在健康受试者中静脉注射给药后，卡格列净的平均全身清除率约为 192 mL/min。 

特殊人群

肾损害

一项单次给药、开放性试验在不同程度肾损害（使用 MDRD-eGFR 方程进行分类）的受试者和健康受试者中比较了卡格列净 200 mg 的药代动力学。 

肾损害不影响卡格列净的 C_max。与健康受试者相比（N = 3；eGFR 达到或超过 90 mL/min/1.73m²），轻度（N = 10）、中度（N = 9）、重度（N = 10）肾损害（eGFR 分别为 60 至<90、30 至<60 和 15 至<30 mL/min/1.73m²）受试者中卡格列净的血浆 AUC 分别约增加 15%、29% 和 53%，但终末期肾病（ESKD）受试者（N = 8）与健康受试者的情况相似。 

卡格列净 AUC 增加的幅度没有临床意义。随着肾损害严重程度的增加，卡格列净的降糖药效学作用下降（参见【禁忌】、【注意事项】）。 

卡格列净几乎不能通过血液透析清除。

肝损害

与肝功能正常的受试者相比，卡格列净 300 mg 单次给药后，Child-Pugh 评级 A 级（轻度肝损害）的受试者体内 C_max和 AUC_∞的几何平均比值分别为 107% 和 110%，Child-Pugh 评级 B 级（中度肝损害）的受试者 C_max和 AUC_∞的几何平均比值分别为 96% 和 111%。 

一般认为上述差异无临床意义。尚无在 Child-Pugh 评级 C 级（重度）肝损害患者中的临床经验（参见【用法用量】）。 

年龄、体重指数（BMI）/体重、性别和种族的药代动力学影响

根据对 1526 例受试者的数据进行的群体 PK 分析，年龄、体重指数（BMI）/体重、性别和种族对卡格列净药代动力学没有具有临床意义的影响（参见【老年用药】）。 

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

卡格列净在人肝细胞培养中不诱导 CYP450 酶的表达（3A4、2C9、2C19、2B6 和 1A2）。根据人肝微粒体的体外试验，卡格列净对 CYP450 同工酶（1A2、2A6、2C19、2D6 或 2E1）没有抑制作用，对 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP3A4 有较弱抑制作用。卡格列净是 P-gp 的弱抑制剂。 

卡格列净同时也是药物转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）和 MRP2 的底物。 

药物相互作用的体内评估

遗传毒性

卡格列净 Ames 试验结果为阴性。体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性，无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。 

生殖毒性

大鼠经口给予卡格列净高剂量达 100 mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量 300 mg 下暴露量的 14 倍和 18 倍），虽然在最高给药剂量下引起生殖参数的轻微改变，包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少，但对大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力无影响。 

大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验中，在器官形成期孕大鼠给予卡格列净剂量达 100 mg/kg/天，孕兔剂量 160 mg/kg/天，或大鼠在从怀孕 6 天到生产后 21 天，（以 AUC 计算，暴露量约为临床剂量 300 mg 下的 19 倍），观察到由于母体毒性而导致的发育毒性。 

幼龄大鼠自出生后第 21-90 天直接给予卡格列净 4、20、65、100 mg/kg，各剂量组幼鼠均出现肾脏重量增加、剂量相关的肾盂和肾小管扩张。以 AUC 计，该试验最低给药剂量大于或等于临床剂量 300 mg 下暴露量的 0.5 倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期（相当于人类肾脏发育的中晚期）。幼龄大鼠中出现的肾盂扩张现象在 1 个月的恢复期内没有完全恢复。 

卡格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁/血浆比值为 1.4。 

致癌性

在 CD1 小鼠和 SD 大鼠 2 年研究中评估了致癌性。 

小鼠给予卡格列净在 10、30 和 100 mg/kg（小于或等于临床剂量 300 mg 暴露量的 14 倍），未发现肿瘤发生率升高。 

在所有剂量组（10、30 和 100 mg/kg）的雄性大鼠中睾丸间质细胞瘤均显著增加，这被认为是继发于促黄体生成素（LH）的增加。在一项 12 周的临床试验中，未见给予卡格列净的男性体内 LH 升高。 

雄性和雌性大鼠在 100 mg/kg（暴露量大约为临床剂量 300 mg 暴露量的 12 倍）剂量下，肾小管腺瘤和癌的发生率显著性增加。同时，在 100 mg/kg 剂量下雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤具有显著性增加，雌性大鼠出现数量上的增加。高剂量卡格列净导致的碳水化合物吸收不良，被认为是大鼠肾脏和肾上腺肿瘤发生的一个极其相关的事件。卡格列净剂量达临床推荐剂量 300 mg 的 2 倍时，临床试验中未见人出现碳水化合物吸收障碍。