注射用依托泊苷（云南植物）

最常见的临床不良反应是白细胞和中性粒细胞减少：

1、血液系统的毒性：磷酸依托泊苷的骨髓抑制效应呈剂量相关性，对白细胞的抑制效应在用药后第 15～22 天达峰，对中性粒细胞的抑制效应在用药后第 12～19 天达峰，对血小板的抑制效应在用药后第 10～15 天达峰。骨髓相通常于用药后第 21 天恢复正常，尚未见药物蓄积中毒的报道。

2、消化系统的毒性：主要表现为恶心、呕吐、一般为轻到中度，常用止吐方法即可控制该不良反应。

3、循环系统的毒性：临床研究中，静脉输注磷酸依托泊苷可使患者血压升高或降低，治疗期间若发生有临床意义的血压升高或降低可采用适当的对症治疗方法。

4、过敏反应：约有 3% 的患者在输注药物过程中可发生过敏反应，表现为畏寒、寒战、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难、发热、出汗、皮肤瘙痒、血压升高或下降、意识丧失、恶心呕吐。

停止输注药物或采用对症支持治疗通常可缓解，但该不良反应也可为致死性的。初次输注磷酸依托泊苷即可发生类过敏反应，出现面部/舌肿胀、咳嗽、出汗、紫绀、喉头紧迫感、喉头痉挛、背痛和/或意识丧失，出现呼吸暂停的报道罕见。

5、脱发：44% 的患者可出现可逆性脱发，偶可出现全秃。

6、皮肤毒性：在临床剂量下偶可出现皮疹、荨麻疹和/或皮肤瘙痒等不良反应。

7、其他毒性反应：少数患者可出现味觉异常、发热、色素沉着、腹痛、便秘、吞咽困难、一过性皮质盲和神经炎等不良反应，中毒性肝炎罕见。

静脉注射磷酸依托泊苷后药物在血液中迅速地完全转化为依托泊苷。临床研究表明，磷酸依托泊苷和依托泊苷具有生物等效性，静脉注射等摩尔的磷酸依托泊苷和依托泊苷，二者的生物利用度之间无显著性差异。

静脉注射依托泊苷的分布半衰期约为 1.5 小时，稳态平均分布容积为 8～29L/ ㎡ 或 7～17L/ ㎡ ，终末消除半衰期为 4～11 小时，依托泊苷有两条消除途径，一条是肾脏途径，另一条是代谢和胆汁排泄，尿中依托泊苷的主要代谢产物是其内酯环打开所形成的羟酸(4’-去甲基差向鬼臼毒素-9-(4，60-(R)乙叉双香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷))，此外还有 CYP4503A4 同功酶催化依托泊苷的二甲氧酚环发生氧位去甲基化形成的儿茶酚产物以及依托泊苷的葡萄糖酸及硫酸结合物，机体的总清除率为 33～48 ml/min/ ㎡ 或 16～36 ml/min/ ㎡ 之间，且总清除率与剂量无相关性。

依托泊苷主要经肾脏排泄，成人静脉注射 72～290 mg/ ㎡ 依托泊苷，有 42～67% 的药物经肾脏排入尿液中，16% 的药物随胆汁排入粪便中，尿液中原形药物低于给药量的 50%，儿童静脉注射依托泊苷后 24 小时肾脏的排泄率约为 55%。连续使用 100 mg/ ㎡ 依托泊苷 4～5 天，药物在血浆中无蓄积性。

在体外试验中依托泊苷与人血浆蛋白具有高度的结合力(97%)，主要与白蛋白结合，血白蛋白水平和游离型依托泊苷呈显著负相关，在小儿中，依托泊苷的肾脏清除率和血浆白蛋白水平呈负相关，体外试验中保泰松可影响依托泊苷和血浆蛋白的结合，体内试验中水杨酸钠和阿司匹林等在有效血药浓度范围内均可影响依托泊苷与蛋白的结合。

依托泊苷较难透过血脑屏障，脑脊液和脑肿瘤中的药物浓度低于脑外肿瘤和血浆中的药物浓度，给药 2～20 小时后约为血药浓度的 1～10%。正常肺组织中的浓度高于转移性肺部肿瘤的浓度，子宫正常组织和原发肿瘤中的药物浓度相似。