妥瑞达（盐酸卡马替尼片）

按 C₂₃H₁₇FN₆O 计 150 mg；200 mg

对本品任何活性成分过敏者禁用。

卡马替尼是一种靶向 MET（细胞-间质表皮转化因子，包括 MET 外显子 14 跳跃突变体在内）激酶抑制剂。MET 外显子 14 跳跃会导致蛋白的调控域缺失，其负向调控降低，进而导致 MET 下游信号传导增加。卡马替尼在临床剂量相应浓度下可抑制由 MET 外显子 14 缺失突变驱动的肿瘤细胞生长，并在携带 MET 外显子 14 跳跃突变或 MET 基因扩增的人肺癌组织的异种移植瘤模型上显示出抗肿瘤活性。卡马替尼可抑制由配体肝细胞生长因子（HGF）结合或 MET 基因扩增引起的 MET 磷酸化，MET 介导的下游信号蛋白磷酸化以及 MET 依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。

本品以推荐剂量给药后，卡马替尼未引起 QT 间期出现任何具有临床意义的延长。在临床研究中，400 mg 每天 2 次给药后，患者均未出现新的基线后大于 500ms 的 QTcF 间期值。浓度-QT 分析显示，在 400 mg 每天 2 次给药后的平均稳态 C_max下，估计平均 QTcF 相对于基线延长 1.33ms，90% 置信区间（CI）上限为 2.58ms。

遗传药理学未进行该项实验。

在试验的剂量范围（200 至 400 mg 每天 2 次）内，卡马替尼的系统暴露量（AUC_inf和 C_max）增幅与剂量成正比。预期在每天 2 次口服 400 mg 卡马替尼后约 3 天达到稳态，几何平均蓄积比为 1.39（变异系数（CV）：42.9%）。

在人体中，卡马替尼口服给药后吸收迅速。癌症患者口服 400 mg 卡马替尼片剂后约 1 至 2 小时（T_max）达到卡马替尼血浆峰浓度（C_max）。口服给药后，估计卡马替尼片剂的吸收率大于 70%。

食物不会使卡马替尼的生物利用度发生具有临床意义的改变。本品可与或不与食物同服（参见【用法用量】）。

在健康受试者随餐服用卡马替尼时，以 600 mg 剂量随高脂餐单次口服给药后，与空腹状态下卡马替尼给药相比，卡马替尼的 AUC_inf增加了 46%，但 C_max没有变化。健康受试者进食低脂餐对卡马替尼暴露量未产生具有临床意义的影响。

当癌症患者接受卡马替尼 400 mg 每天 2 次给药时，卡马替尼与食物同服的暴露量与空腹状态下给药后的暴露量（AUC_{0-12 h}）相似。

卡马替尼的人血浆蛋白结合率为 96%，不受浓度影响。癌症患者中的稳态表观平均分布容积（Vss/F）为 164L。

血液血浆比值为 1.5（浓度范围为 10 至 1000 ng/mL），但在更高浓度下下降至 0.9（浓度为 10000 ng/mL），表明红细胞中分布达到饱和。

在大鼠中，卡马替尼穿过血脑屏障，脑血暴露量（AUC_inf）比值约为 9%。

卡马替尼的有效消除半衰期（根据几何平均蓄积比计算）为 6.54 小时。卡马替尼的几何平均稳态表观口服清除率（CLss/F）为 19.8L/h。

体外和体内研究表明，卡马替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A4 和醛氧化酶代谢清除。卡马替尼的生物转化主要通过 I 相代谢反应进行，包括 C-羟基化、内酰胺形成、N 氧化、N-脱烷基化、羧酸形成及其各项组合。II 相反应涉及含氧代谢物的葡萄糖醛酸化。血浆中含量最高的放射性成分是原形卡马替尼（占放射性 AUC_{0-12 h}的 42.9%）。主要循环代谢物 M16（CMN288）无药理学活性，占血浆 AUC_{0-12 h}放射性的 21.5%。

卡马替尼主要通过代谢和随后的粪便排泄消除。健康受试者单次口服[¹⁴C]-卡马替尼后，粪便中的回收率占总放射性的 78%，尿液中的回收率为 22%。尿液中原形卡马替尼的排泄可忽略不计。

在研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中，373 例患者中，61% 的患者年龄 ≥ 65 岁，18% 的患者年龄 ≥ 75 岁。未观察到这些患者与年轻患者之间存在总体安全性或有效性差异。

群体药代动力学分析显示，年龄/性别/人种/体重对卡马替尼的全身暴露量没有具有临床意义的影响。

基于纳入 207 例肾功能正常患者（肌酐清除率[CLcr] ≥ 90 mL/min）、200 例轻度肾功能损害患者（CLcr60-89 mL/min）和 94 例中度肾功能损害患者（CLcr30-59 mL/min）的群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。尚未在重度肾功能损害（CLcr15-29 mL/min）患者中对本品进行研究，参见【用法用量】。

在基于 Child-Pugh 分级的不同程度肝功能损害非癌症受试者中对 200 mg 卡马替尼单次给药进行了一项研究。与肝功能正常的受试者（N = 9）相比，轻度（N = 6）和中度（N = 8）肝功能损害受试者中卡马替尼的几何平均全身暴露量（AUC_inf）分别降低约 23% 和 9%，重度（N = 6）肝功能损害受试者中增加约 24%。与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能损害受试者中 C_max分别降低约 28% 和 17%，而重度肝功能损害受试者中 C_max（增加 2%）与肝功能正常的受试者相似，参见【用法用量】。轻度、中度或重度肝功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。

关键性、全球、前瞻性、多队列、非随机、开放性 II 期研究 A2201（GEOMETRY mono-1）证实了本品治疗携带 MET 外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性。根据既往治疗和 MET 失调（突变和/或扩增）状态，将患者（N = 373）纳入研究队列。MET 外显子 14 跳跃突变患者，不考虑 MET 扩增情况（N = 160）被纳入 MET 突变队列。根据 MET 扩增水平，将无 MET 突变的患者纳入 MET 扩增队列。

在 MET 突变队列中，合格的患者必须符合以下所有标准：表皮生长因子受体（EGFR）野生型（外显子 19 缺失和外显子 21L858R 替代突变）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，携带 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC，至少存在一个根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第 1.1 版定义的可测量病灶并且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为 0 至 1。有症状性中枢神经系统（CNS）转移、神经功能不稳定或在过去 2 周内需要增加类固醇剂量来控制 CNS 症状的患者、临床上有明显不受控制的心脏病的患者或既往接受过任何 MET 或 HGF 抑制剂治疗的患者均排除在研究之外。

患者持续接受治疗，直至记录到疾病进展、对治疗不耐受或研究者确定患者不再具有临床获益。

研究的主要终点为由盲态独立审查委员会（BIRC）根据 RECIST1.1 确定的总缓解率（ORR）。关键次要终点为 BIRC 评估的缓解持续时间（DOR）。其他次要终点为至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。对初治和既往经治患者的有效性数据进行了独立分析。

在 MET 突变队列中，共入组 97 例在中心实验室使用基于 RNA 的临床试验测定法确定存在 MET 外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，并接受本品治疗。初治队列（队列 5b）入组了 28 例患者。既往经治队列（队列 4）入组了 69 例既往接受过一线或二线晚期疾病全身治疗的患者。

MET 突变研究人群的人口统计学特征为 60% 为女性，中位年龄为 71 岁（范围：49-90 岁），82% 为 65 岁或 65 岁以上，75% 为白人，24% 为亚裔，0% 为黑人，60% 为从不吸烟，80% 为腺癌患者，24% 为 ECOGPS0，75% 为 ECOGPS1，12% 发生 CNS 转移。在既往治疗队列（N = 69）中，94% 的患者既往接受过化疗，88% 的患者既往接受过铂类化疗，28% 的患者既往接受过免疫治疗，23% 的患者既往接受过 2 种全身治疗。

研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中初治和既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者的有效性结果总结参见表 4和5。无论治疗线如何，均达到了 BIRC 评估的 ORR 主要终点，因此证明本品在初治和既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者中均有效。初治 MET 突变 NSCLC 患者的缓解具有持久性，根据 BIRC 评估，68.4% 的患者缓解持续 ≥ 6 个月，36.8% 的患者缓解持续 ≥ 12 个月（中位 DOR 为 11.14 个月（95%CI：5.55，不可估计（NE））。既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者的缓解也具有持久性，根据 BIRC 评估，64.3% 的患者缓解持续 ≥ 6 个月，21.4% 的患者缓解持续 ≥ 12 个月（中位 DOR 为 9.72 个月（95%CI：5.55，12.98））。在两个 MET 突变队列中，根据 BIRC 评估，大多数患者（68.4% 的初治患者和 82.1% 的既往经治患者）的缓解发生在治疗后 7 周内。根据研究者评估进行的分析与根据 BIRC 评估进行的分析相似。

该有效性分析基于由队列 5b（28 例患者）和补充队列 7（32 例患者）组成的合计 60 例的 MET 突变 NSCLC 初治患者的数据，以及由队列 4（2 线/3 线的 69 例患者）和补充队列 6（2 线的 31 例患者）组成的合计 100 例既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者的数据。在中心实验室，入组通过基于 RNA 的临床试验测定法确定具有 MET 外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者接受本品治疗。

MET 突变研究人群（包括队列 6 和 7）的人口学特征为 61% 为女性，中位年龄为 71 岁（范围：48-90 岁），85% 为 65 岁或 65 岁以上，77% 为白人，19% 为亚裔，1.3% 为黑人，61% 为从不吸烟者，83% 为腺癌患者，25% 为 ECOGPS0，74% 为 ECOGPS1，16% 发生 CNS 转移。在既往经治队列（队列 4 和 6）（N = 100）中，91% 的患者既往接受过化疗，86% 的患者既往接受过铂类化疗，32% 的患者既往接受过免疫治疗，16% 的患者既往接受过 2 种全身治疗。

表 6和7总结了研究 A2201（GEOMETRY mono-1）对初治和既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者的有效性结果。根据 BIRC 的评估，在所有 MET 突变队列中，大多数患者（65.9% 的初治患者和 75.0% 的既往经治患者）在治疗后 2 个月内出现缓解。研究者评估的分析与 BIRC 评估的分析相似。

马替尼 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

卡马替尼尚未开展生育力毒性研究。在大鼠和猴重复给药毒性试验中，卡马替尼最高剂量[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量 AUC 的 3.6 倍]下均未观察到对雄性和雌性动物生殖器官的影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，卡马替尼 30 mg/kg/天[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.4 倍]剂量下导致母体毒性，表现为体重和摄食量减少， ≥ 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床剂量相应人体暴露量的 0.6 倍）剂量下可见对胎仔不良影响，包括胎仔体重减轻，不规则/不完全骨化以及胎仔畸形发生率增加（例如：后足/前臂异常弯曲/内旋、前肢变细、肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈曲角度减少、窄舌或小舌）。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，卡马替尼最高剂量水平为 60 mg/kg/天[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.5 倍]，未见对母体不良影响。 ≥ 5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床剂量相应人体暴露量的 0.016 倍）剂量下可观察到对胎仔影响，包括胎仔体重减轻，不规则/不完全骨化，胎仔畸形发生率增加（例如：后足/前臂异常弯曲/内旋、前肢/后肢变细、肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈曲角度减少、肺叶变小、窄舌或小舌）。

卡马替尼尚未开展致癌性研究。

大鼠重复给药 4 周和 13 周毒性试验中，卡马替尼 ≥ 60 mg/kg/天[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 2.2 倍]剂量下均观察到丘脑白质空泡样病变。在某些情况下，脑损伤与早逝和/或抽搐或震颤有关。卡马替尼在大鼠脑组织中的浓度约为血浆药物浓度的 9%。

体外与体内研究显示卡马替尼具有潜在的光敏性。体内光敏性试验的未见不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/天（C_max为 14000 ng/mL），相当于临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）下人体 C_max的 2.9 倍。