瑞复美（来那度胺胶囊）

5 mg；10 mg；15 mg；20 mg；25 mg（仅适用于多发性骨髓瘤）

来那度胺是沙利度胺的类似物，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。来那度胺的细胞活性是由其靶蛋白 cereblon（Culin ring E3 泛素连接酶复合体的组成部分）介导的。体外试验中，在药物存在时，底物蛋白（包括 Alolos、Lkaros 和 Ck1α）被靶向泛素化后降解，从而导致直接细胞毒作用和免疫调节作用。来那度胺在体外对某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、（5q）缺失的骨髓增生异常综合征、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤）具有抑制增殖和促进凋亡的作用。来那度胺在体内可延缓某些非临床血液肿瘤模型（包括多发性骨髓瘤）的肿瘤生长。来那度胺的免疫调节作用包括：增加 T 细胞和自然杀伤细胞的数量和活性，通过 IL-2 和 INF-γ分泌的增加、自然杀伤 T 细胞数量的增加、抑制单核细胞的促炎性细胞因子（如 TNF-α和 IL-6）释放而直接增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。来那度胺和地塞米松联用可协同抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖并诱导细胞调亡。在体外试验中，与利妥昔单药相比，来那度胺和利妥昔单抗联用可增强对滤泡性淋巴瘤细胞的 ADCC 作用，并导致肿瘤细胞直接凋亡，可增强对边缘区淋巴瘤细胞的 ADCC 作用。

吸收

健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后 0.5-1.5 小时内达到最高。在患者以及健康受试者中最大血浆浓度（C_max）和药浆浓度时间曲线下面积（AUC）均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时井没有导致显著的药物蓄积。来那度胺 S-和 R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为 56% 和 44%。

健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致 AUC 下降约 20%，C_max下降 50%。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药的并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。

分布

在体外，[¹⁴C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性分髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为 23% 和 29%。健康受试者服用来那度胺 25 mg/日后，可在精液中检测出来那度胺（含量低于服用剂量的 0.01%），停药 3 天后，在精液中未能检出本品（见【注意事项】）。

代谢

人体体外代谢研究结果表明来那度胺不会被细胞色素 P450 酶代谢，提示同时给予来那度胺和抑制细胞色素 P450 酶的药物不太可能引起在人体内的代谢性药物相互作用。体外研究表明来那度胺对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A 或 UGT1A1 没有抑制作用。因此，来那度胺与这些酶的底物合并用药时不太可能引起临床意义的药物间相互作用。

体外研究表明，来那度胺不是下列物质的底物：人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体 MRP1、MRP2 或 MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1 和 OAT3；有机阴离子转运多肽 1B1（0ATP1B1）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1 和 OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1 和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1 和 OCTN2。

体外研究表明来那度胺对胆盐输出泵（BSEP）、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT2 均无抑制作用。来那度胺也不会抑制 UGT1A1 基因型为 UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28 以及 UGT1A1*28/*28 的人肝脏微粒体中胆红素葡糖苷酸的形成。

在 5-25 mg/日剂量范围内，健康志愿者的血浆半衰期大约为 3 小时；多发性骨髓瘤患者，骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者为 3 至 5 小时。

排泄

来那度胺主要通过尿路排泄。在肾功能正常的受试者中，肾脏排泄占总清除率的 90%，4% 的来那度胺通过粪便排泄。

来那度胺很少被代谢，82% 的剂量都以药物原形的形式从尿液排出。羟基来那度胺和 N-乙酰基来那度胺分别占排泄量中 4.59% 和 1.83%。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。

特殊人群

儿童患者

暂无 18 岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。

老年患者

尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从 39 岁到 85 岁的患者，分析结果显示年龄对来那度胺的清除率（血浆暴露量）没有影响。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎，并对肾功能进行监测。

肾功能不全患者

在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中，5 例轻度肾功能不全患者（CLcr56-74 mL/min）和 6 例制度肾功能不全患者（CLcr33-46 mL/min），6 例严重肾功能不全患者（CLcr17-29 mL/min）和 6 例需要透析的终末期肾病患者均接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。对照组是 7 例年龄相仿、肾功能正常（CLcr83-145 mL/min）的健康受试者，也接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了 3 倍，而其总清除率比健康受试者降低了 66% 至 75%。需要血液透析的患者的半衰期延长了约 4.5 倍，其总清除率比健康受试者降低了 80%。肾功能不全患者经过 4 小时透析后可以清除体内大约 30% 的药物。对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见【用法用量】。

肝功能不全患者

群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤（N = 16、总胆红素>1.0 ≤ 1.5 × ULN 或 AST>ULN）的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。

其它影响药代动力学的因素

群体药代动力学分析表明，体重（33-135 kg）、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。

中国多发性骨髓瘤患者药代动力学

对接受每天 25 mg 剂量来那度胺的 11 名中国难治/复发性多发性骨题瘤患者进行了药代动力学研究。给药约小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值平均终末半衰期约为 3 小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平（C_max和 AUC）与从白种人患者中获得的历史数据相近。

1. 此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-020）

一项包含 1623 名思者的大型随机、多中心、3 组、开放性 III 期研究（MM-020）比较了来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）以两种不同时程给药与美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）的有效性和安全性。参与研究的患者均为不适合接受干细胞移植的新确诊多发性骨髓瘤患者。在研究第一组中持续给予 Rd 治疗百至疾病进展[RD 持续组]。在第二组中给予 Rd 治疗直至 18 个周期，28 天为一周期（72 周，Rd18 组）.第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）治疗最长达 12 个周期，42 天为一周期（72 周）。本研究筛选患者时若<65 岁的患者拒绝 SCT 治疗或因费用或其他原因无法接受 SCT 治疗，则将此患者归为无法接变 SCT 的患者。在随机分组时按年龄（ ≤ 75 岁 vs＞75 岁）、疾病分期（ISS I 期和 II 期 vs III 期）和国家对患者分层。

Rd 持续和 Rd18 组，在每 28 天周期的第 1-21 天给予来那度胺 25 mg，每日一次。在每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 40 mg，每日一次。年龄 ＞ 75 岁的患者的地塞米松起始剂量为每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 20 mg，每日一次。按年龄和肾功能调整 Rd 持续和 Rd18 组的起始剂量和给药方案。所有患者均接受预防性抗凝治疗，最常用的药物为阿司匹林。

3 组患者人口统计学和疾病相关基线转特性平衡。受试者总体上均患有晚期疾病。3 组中总体研究人群的中位年龄为 73 岁，其中 35%＞75 岁；59% 为 ISS I 期/II 期；41% 为 ISS III 期；9% 具有严重肾功能不全（肌酐清除率[CLcr]＜30 mL/min）；23% 具有中度肾功能不全（CLcr＞30 至 50 mL/min）；44% 具有轻度肾功能不全（CLcr＞50 至 80 mL/min）29% 患者的 ECOG 体能状态为 0 级，49% 为 1 级，21% 为 2 级，0.4% ≥ 3 级。

主要有效性终点 PFS 定义为从随机分组至首次有文件记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间（取两者之中较早者，在研究过程中至 PFS 随访期末的时间段内选取）。由独立缓解裁定委员会（IRAC）根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]标准判定疾病进展。对所有终点进行有效性分析，主要比较 Rd 持续和 MPT 组。下表总结了有效性结果。Rd 持续组的 PFS 显著长于 MPT：风险比为 0.72（95%CI：0.61-0.85，p<0.0001）。Rd 持续组中发生 PFS 事件比例低于 MPT 组（分别为 52% 和 61%）。与 MPT 组相比，Rd 持续组的中位 PFS 时间的改善为 4.3 个月。骨髓瘤缓解率 Rd 持续组高于 MPT 组（75.1%vs62.3%）；Rd 持续组中完全缓解为 15.1%，MPT 组为 9.3%。Rd 持续组至首次缓解的中位时间为 1.8 个月，MPT 组为 2.8 个月。

在数据截止日期为 2014 年 3 月 03 日的期中 OS 分析中，所有存活患者的中位随访时间为 45.5 个月，发生了 697 例死亡事件，占计划的最终 OS 分析所需预定义事件数量的 78%（697/896 最终 OS 事件）。Rd 持续与 MPT 组的 OS 风险比为 0.75（95%CI = 0.62-0.90）。

2. 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-009 和 MM-010）

分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究（研究 MM-009 和 MM-010）来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨随瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象，对来那度胺 + 口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中，要求入组患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm³，血小板计数 ≥ 75000/mm³，血清肌酐 ≤ 2.5 mg/dL，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT ≤ 3.0x 正常值上限，血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。

在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组患者在每 28 天周期中第 1-21 天每日口服 25 mg 来那度胺，而在第 22-28 天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每 28 天周期的第 1-28 天口服安慰剂胶囊，每天一粒。两组患者均在最初的 4 个 28 天周期中的第 1-4 天、9-12 天和 17-20 天每天一次口服地塞米松 40 mg。

在完成前 4 个周期之后，将地塞米松的剂量减为在每 28 天周期的第 1-4 天每日一次服用 40 mg。在这两个研究中，治疗均持续进行直至出现疾病进展。

在这两个研究中，允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到 15 mg/日、10 mg/日和 5 mg/日。

表 13 总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。

这两项研究的主要疗效终点是至疾病进站时间（TTP）。TTP 定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。

这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂和/地塞米松治疗组相比，接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究 MM-009 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 39.4 个月（95%CI：32.9，47.4），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 31.6 个月（95%CI：24.1，40.9）风险比为 0.79（95%CI：0.61-1.03）。在研究 MM-010 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 37.5 个月（95%Cl：29.9，46.6）而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 30.8 个月（95%CI：23.5，40.3），风险比为 0.86（95%CI：0.65-1.14）。

3. 复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结（MM-021）

一项在中国开展的多中心﹑单组、开放性 I 期临床研究（MM-021）旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案（Rd）对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了 199 例患者，其中前 1 例患者还入组了药代动力学（PK）试验。

本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm³，血小板计数 ≥ 30000/mm³，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%，或血小板计数 ≥ 50000/mm³，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ ALT ≤ 3.0 × 正常范围上限（ULN），血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。

所有患者采用 Rd 方案（第 1 至 21 天每日给予来那度胺，在第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松）治疗，28 天为一个周期，直至疾病讲展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄（ ≤ 75 岁或>75 岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。

来那度胺：在第 1-21 天，口服来那度胺，每日一次，28 天为一个周期。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值 ≥ 60 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 25 mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<60 mL/min，但 ≥ 30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 10 mg /日，可耐受 10 mg /日来那度胺 2 个周期，且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至 15 mg/日。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法） 估值< 30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 15 mg，第 1-21 天隔日一次，28 天为一个周期。

地塞米松： 在第 1、8、15 和 22 天，每日一次口服地塞米松， 28 天为一个周期。入组当日年龄 ≤ 75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 40 mg。入组当日年龄>75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 20 mg。

根据独立疗效评审委员会（IRAC） 采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）的标准对疾病缓解或进展情况，对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR） ，无进展生存期（PFS） ， 缓解持续时间和总生存期（OS）。缓解类型评定同样由研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG） 标准和 EBMT 标准进行评估。

该研究的主要终点是总最佳缓解率（ORR）， ORR （完全缓解 CR 或部分缓解 PR）基于 IRAC 采用 EBMT 标准进行评估。在 199 例意向性治疗（ITT） 人群中，12 例患者未进行基线后有效性评价，因此，有效性评价人群（EE）包括经 RAC 评估并认可的 187 例患者，其中 7 例（3.7%） 患者达到完全缓解（CR） ， 82 例（43.9%）患者达到部分缓解（PR） 。根据 IRAC 的判定，EE 中总共有 89 例 （47.6%）患者获得缓解。

自研究入组时起至由 IRAC 通过 EBMT 标准确定的首次疾病进展日期或临床研究的死亡日期（两种情况以先发者计）止，计算无进展生存期（PFS） 。 表 14 汇总分析了 EE 人群的 PFS。至第 26 周大部分受试者（60.6%） 未发生事件，有 35.5% 的受试者至少至第 52 周无事件发生。

在 89 名通过来那度胺联合低剂量地塞米松治疗获得缓解的患者中，中位缓解持续时间为 38.1 周（范围：1.9-81.6 周）。

本研究的另一个次要疗效终点是 OS，其定义为自入组至死亡的时间。有超过三分之二的受试者（72.2%） 生存至第 52 周，有超过一半的受试者（57.2%） 的生存时间达 78 周。

4. 滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）

在一项 3 期、多中心、随机、双盲、对照研究（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）中，在复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 FL）患者中对比了来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的有效性和安全性。

共入组 358 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的情性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）且流式细胞仪或组织化学评估为 CD20 阳性患者，按 1：1 的比例随机分组。受试者既往接受过至少 1 线全身化疗、免疫治疗或化学免疫治疗。

来那度胺在每 28 天重复周期的前 21 天每日一次口服 20 mg，持续 12 个周期或直至出现不可接受的毒性。利妥普单抗的计划用药剂量为 375 mg/m²，第 1 个周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天），第 2-5 个周期内每个周期第 1 天给药，每 28 天为一个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。

两个治疗组的人口统计学和疾病相关基线特征相似。

本研究主要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗复发性/难治性情性非霍奇金淋巴瘤（包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）受试者的有效性。有效性的确定基于主要终点无进展生存（PFS），由 IRC 使用 2007 国际工作组（IWG）标准进行评估，但不使用正电子发射断层扫描（PET）。

本研究次要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的安全性。进一步的次要目的是使用以下其他有效性参数比较利妥昔单抗联合来那度胺与利妥普单抗联合安慰剂的有效性：

根据 IWG 2007（不考虑 PET）评价的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

惰性非霍奇金淋巴瘤总体人群的结果表明，在中位随访 28.3 个月时，研究达到了其主要终点 PFS，风险比（HR）（95% 置信区间[CI]为 0.45（0.33，0.61）p 值<0.0001。滤泡性淋巴瘤人群的有效性结果见表 19。

5. 利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC5013-NHL-008[MAGNIFY]）

初始治疗期共入组 232 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的情性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级、3a 级 FL）受试者，接受 12 个周期的来那度胺联合利妥昔单抗治疗。诱导治疗期结束时达到 CR/CRu、PR 或 SD 的受试者被随机分配进入维持治疗期。所有入组受试者必须既往接受过至少 1 线系统性抗淋巴瘤治疗。与研究 NHL-007 相比，NHL-008 研究包括利妥昔单抗难治性患者（利妥昔单抗治疗无缓解或 6 个月内复发或利妥昔单抗和化疗双重难治性）。

在诱导治疗期间，来那度胺 20 mg 在每 28 天重复周期的第 1-21 天给药，持续 12 个周期，或直至出现不可接受的毒性、撤回知情同意书或疾病进展。利妥昔单抗的剂量为 375 mg/m²，在第 1 周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天）给药，每 28 天周期（第 3、5、7、9 和 11 周期）的第 1 天给药，最多 12 个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。

呈现的数据关注单臂诱导治疗期的期中分析。使用 1999 年修订版国际工作组疗效标准（IWGRC），以最佳缓解的 ORR 作为主要终点确定有效性。次要目的是评价 DoR 等其他有效性参数。

一般毒理：大鼠连续 26 周经口给予来那度胺 75、150、300 mg/kg/天，3 个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾孟矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于 75 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人每天用量的 25 倍以上）。猴连续 20 周经口给予来那度胺 4、6 mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续 1 年经口给予来那度胺 1、2 mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变，粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1 mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。

遗传毒性：来那度胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25 mg 的是暴露量的 0.17 倍；妊娠免给予相当于人最大推荐剂量 20 倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给子相当于人最大推荐剂量 200 倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。

在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。

与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。

妊娠兔从妊娠第 7 天至妊娠第 20 天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的 20%-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。

致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。