开浦兰（左乙拉西坦口服溶液）

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显示，左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至 10μM 时，对多种已知受体（如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA）、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响，不直接易化 GABA 能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗 GABA 激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白 SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉坦结合 SV2A 的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与 SV2A 蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。 

左乙拉西坦是高溶解度和高渗透性的化合物。药代动力学呈线性，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理周期变异。健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。

由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量 mg/kg 进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度监测。

成人及儿童唾液和血药浓度有显著的相关性（服用本品片剂后或口服溶液制剂 4 小时后，唾液/血浆药物浓度比是 1 到 1.7）。

左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近 100%。给药 1.3 小时后，血药浓度达峰，如果每日给药 2 次，2 天后达到稳态浓度。单剂量 1000 mg 或 1000 mg 每日 2 次，峰浓度为 31 和 43 μg/mL。吸收程度与剂量无关，且不受进食影响。

目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（结合率<10%）。分布容积为 0.5-0.7L/kg，接近人体总水量。

左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 UCBL057，并不经由肝细胞色素 P450 同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物 UCBL057 无药理活性。

两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的 1.6%），另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的 0.9%）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。

体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素 P450 同工酶（CYP3A4，2A6，2C9，2C19，2D6，2E1 和 1A2）、葡萄糖醛转移酶（UGT1A6 和 UGT1A1）和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对 CYP1A2，SULTIEI 或 UGT1A1 无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生 CYP2B6 和 CYP3A4 酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。

成人血浆半衰期：7±1 小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为 0.96 mL/分钟/kg。

药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的 95%（大约 93% 在 48 小时内排泄）。经粪便排泄的药物仅占 0.3%。

在开始给药的 48 小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。

左乙拉西坦和 UCBL057 的肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 mL/分钟/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长 40%（10-11 小时）。这与其肾脏功能下降有关。

癫痫患儿（6-12 岁）左乙拉西坦单剂量给药（20 mg/kg）的血浆半衰期为 6.0 小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高 30%。

儿童（4-12 岁）重复口服给药（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积随剂量成比例线性增加。清除半衰期为 5 小时，表观清除率约为 1.1 mL/分钟/kg。

单剂量给予 10％口服溶液量（20 mg/kg）后，儿童患者（1 个月-4 岁）吸收迅速。给药 1 小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3 小时）短于成人（7.2 小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5 mL/分钟/kg）快于成人（0.96 mL/分钟/kg）。主要代谢产物 UCB L057 量，儿童低于成人。

对 1 个月至 16 岁患者药代动力学的分析，体重与表观清除和表观体重具有明显相关性（表观清除随体重增加）。年龄也对此两参数有影响，尤其是低龄幼儿，并随年龄改变，直至 4 岁以后无影响。

上述药代动力学分析显示，左乙拉西坦与具有酶诱导作用的 AED 同时服用时，其表观清除增加 20%。

在肾功能损害患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。在 4 小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为 51%。

在轻、中轻度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过 50%，其原因为伴随肾功能损害。

在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了 3 项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为 1000 mg、2000 mg、3000 mg、一日 2 次，治疗时间最长为 18 周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用 1000 mg，2000 mg，3000 mg（12 或 14 周）的药物，与基线相比每周发作频率降低 50％或更多的患者分别为 27.7%、31.6%、41.3%。而安慰剂组为 12.6%。

在儿童患者（4-16 岁）中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。治疗对象为 198 名患者，持续治疗 14 周。在这项研究中，患者们服用固定的剂量 60 mg/kg/天（一天 2 次）。患有部分性癫痫发作的患者，与基线相比每周发作频率降低 50％或更多的患者左乙拉西坦组为 44.6%，安慰剂组为 19.6%。经过继续长期治疗，至少 6 个月后，11.4% 的患者不再发作，至少 1 年后 7.2% 的患者不再发作。

在儿童患者（1 个月-4 岁）中进行了 1 项有 116 名患者参加的、给药时间为 5 天的双盲安慰剂对照的临床研究，以评估左乙拉西坦的有效性。研究中，根据相应的年龄剂量推荐表，患者按 20 mg/kg、25 mg/kg、40 mg/kg 或 50 mg/kg 的日剂量接受口服溶液的治疗。1-6 个月婴儿的服用剂量为每日 20 mg/kg 至每日 40 mg/kg，6 个月婴儿至 4 岁的服用剂量为每日 25 mg/kg 至每日 50 mg/kg，所有患者每日分两次服用。

主要疗效指标为反应率（较基线平均每日部分性发作频率降低 50％的患者比例），是通过对 48 小时视频脑电图的集中设盲分析进行的。109 例完成了基线期和评估期各至少 24 小时视频脑电图评估的患者进行了疗效分析。结果显示，左乙拉西坦组和安慰剂组的反应率分别为 43.6％和 19.6％。各年龄组的结果一致。在继续的长期治疗中，8.6% 的患者实现至少 6 个月的无发作，7.8% 的患者实现了至少 1 年的无发作。

在 18 名健康禁食男性受试者中进行了随机、单中心、开放、两阶段交叉，单剂量的生物等效性研究，每个受试者都按随机顺序先后口服 500 mg 左乙拉西坦片剂（对照）和 5 mL 10％的左乙拉西坦口服溶液（试验）。在两种剂型服用期之间，有一个 7 天的洗脱期。18 名中国男性受试者随机进入了试验，17 名接受了两种剂型的药物治疗（片剂和口服溶液），1 名受试者仅服用了口服溶液。

血药浓度-时间曲线显示，两种剂型的左乙拉西坦的主要药物代谢动力学指标（AUC_（0-t），AUC 和 C_max）是相似的。

由方差分析计算得到 AUC，AUC_（0-1）和 C_max的口服溶液组/片剂组的几何最小二乘均数比率（%）和相应的 90% 可信区间，并完全落在了 80%-125% 的范围内，由此在健原的中国男性志愿者中，5 mL 10% 的左乙拉西坦口服液和 500 mg 的左乙拉西坦片剂具有生物等效性。

左乙拉西坦剂型的生物等效性分折（PP 人群）

两种剂型的药代动力学参数检验没有明显差异。

本品生物等效性试验中，4 名受试者发生了 7 件与研究药物有关的轻度不良事件。所有这些不良事件在试验完成前消退。除了已知的有关左乙拉西坦的安全性内容（在健康受试者中），没有更进一步的发现。研究中没有严重不良事件或重度的不良事件发生。没有发现有临床意义的实验室检查、生命体征、心电图和体格检查的异常。

在中国六家医院（分别在上海、北京、重庆、成都）对口服左乙拉西坦片 16 周，作为添加治疗的成人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为 3000 mg。共筛选了 224 例患者，最终 189 例完成了试验（左乙拉西坦组 98 例，安慰剂组 91 例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别为 52% 和 48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为 1.81 次/周，安慰剂组 1.75 次/周）。

主要疗效指标为 16 周治疗期间（4 周增量期 + 12 周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I 型）频率。16 周试验结束时，采用整体临床疗效评估表评价对受试者的整体疗效。

意向治疗人群分析结果表明，16 周治疗期内，左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，相对安慰剂组减少百分数为 26.8%（95% 可信区间：14.0%-37.7%）。方案治疗人群结果类似。

16 周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作 50% 有效率的比例为 57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的 26/100（26.0%）。相对安慰剂的 OR 值为 3.6（95% 可信区间：2.0-6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦组中有 11 例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2 例，2.0%）（p<0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是困倦（18 个受试者，17.5%），其次是血小板降低。

疗效/药代动力学/药效学研究结果

意向治疗（ITT）人群每周癫痫部分性发作次数频率分析

总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作，16 周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。

遗传毒性 

左乙拉西坦 Ames 试验、体外哺乳动物细胞 CHO/HGPRT 基因突变试验、CHO 细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（UcbL057）在 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。 

生殖毒性 

在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）3000 mg/天的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。 

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加，发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼畸形发生率增加；剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性；发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量 ≥ 350 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD）时，可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓；在剂量为 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 0.2 倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达 1800 mg/kg/天（以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。

致癌性

大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240、960 mg/kg/天（以 mg/m²或暴露量计算，高剂量相当于 MRHD 的 2 倍），小鼠经口给予左乙拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因无法耐受而降至 3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m²计算相当于 MRHD 的 5 倍），未见致癌性。

幼龄动物毒性

幼龄大鼠（4-52 日龄给药）和幼龄犬（3-7 周龄给药）给药剂量达到 1800 mg/kg/日[以 mg/m²计算，分别相当于 4-11 岁儿童和 12-17 岁青少年（体重 ≤ 50 kg）最大推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。